15번째 컬럼에서 필자는 면역기능에 대한 대마의 활성에 관하여 소개했었다. 칸나비디올(CBD)이 면역 억제 작용과 항염 작용을 나타내며, CBD가 면역세포의 기능을 억제하고 면역활성화 인자들의 활성을 감소시킨다는 연구결과들을 소개하였다.

그러나 최근 COVID-19의 펜데믹 상황에서 CBD와 CBG, THCV를 함유한 C. sativa 추출물이 시험관 시험에서 바이러스의 침투를 막고, IL-6와 IL-8, CCL2, CCL7 등과 같은 전염증성 사이토카인의 분비를 감소시키고 대식세포의 분극화를 유도하여 식균작용을 증가시킨다는 등의 연구 결과들이 보고되었다.

또한, Peyravian 등은 그들의 고찰 논문에서 CBD가 다발성경화증과 제1형당뇨병, 류마치스성관절염과 같은 자가면역질환에 활용 가능성을 제시하였다. 이에 필자는 최근의 연구 결과와 고찰 논문에 근거하여 CBD의 면역기능에 대한 활성을 좀 더 세밀하게 살펴보았다.

▷ 면역기능 조절과 관련한 CBD의 표적

앞서 여러 차례 소개한 바와 같이 CB1과 CB2-수용체에 대한 CBD의 친화력이 매우 낮아서(Ki>2000nM) CBD의 면역활성은 CB-수용체와 직접적 관련성이 없다는 견해가 지배적이다. 예를 들어 CB1과 CB-수용체 부재 생쥐에서도 정상 생쥐와 유사하게 CBD는 싸이토카인 생성을 억제하였다. 그럼에도 불구하고 그 수용체들과 관련성을 무시할 수 없는 보고들이 있다. CB1과 CB2-수용체 길항제(AM251과 AM630) 처치가 CBD의 면역 억제 활성을 역전 시켰다는 보고들이 있다.

The transient receptor potential vanilloid 1(TRPV1)이 림프구와 미세교세포, 성상세포를 포함한 면역관련 세포들에서 발현되어 전염증성 사이토카인의 발현을 증가시키는데, TRPV1의 활성화에 따른 전염증성 사이토카인 발현 증가의 신호전달 체계는 아래 그림과 같다. 면역활성 조정과정에서 CBD의 효과가 TRPV1-수용체 길항제(iRTX)에 의해 역전되었다. 또한, CBD는 TRPV1의 신호전달계에 있는 JAK/STAT를 하향조절하고, JAK/STAT의 활성화제인 IL-2와 IFN-γ, TNF 싸이토카인의 생성을 억제하였다.

Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors(NLRs)도 아래 그림과 같은 신호전달체계를 통하여 면역기능에 관여하는데, CBD는 NLR-신호전달 과정을 억제한다. IL6ST와 IL-1β, IL1R1, IL11RA, IL13RA, MYD88, IFNGR1, IFNGR2, MAPK1, MAPK12, MAPK14, STAT3, STAT6, NFKB2, NFKB3/RELA, MMP3 등의 발현을 조절하여 NLRP3-염증조절복합체(inflammasome)를 억제한다.

Adenosine이 G protein-coupled A2A 수용체에 작용하여 과도한 염증을 완화하고 T-세포 분화를 억제하며 TNF-α를 포함한 전염증성 사이토카인의 발현을 억제한다.

CBD는 균형적뉴클레오시드수송체(ENT)의 상경적 억제제로 작용하여 아데노신 신호전달을 증가시킴으로써 아데노신 효능제처럼 작용한다.

또한, A2A-수용체의 효능제로 작용하여 TNF-α 생성을 감소시켰고, 이 효과가 A2A 수용체 길항제인 ZM241385에 의해 역전되었다. 이외에도 CBD는 다형핵호중구의 활성을 변경시켜서 면역억제 작용을 나타낸다.

내인성칸나비노이드(eCB)도 염증 발생 시 호중구가 염증부위로 이주하는 것을 억제하고 면역 반응을 억제하는데, CBD는 eCB의 대사를 억제하여 eCB의 활성을 증강시킨다. PPARγ와 5-HT1A-수용체 효능작용, GPR55와 GPR18, 5-HT3A-수용체에 대한 길항작용, GPR3와 GPR6, GPR12의 역효능작용 등도 CBD의 면역 조절기능에 관여한다.

▷ 시험관 시험과 동물시험에서 면역기능 조절과 관련한 CBD의 작용

Nichols1와 Kaplan은 면역기능 조절과 관련하여 사람 세포주에서 CBD의 연구 결과들을 아래 표와 같이 정리하였다. 사람 단핵구 시험에서 CBD 0.03–64 μM 처치로 TNF-α와 IFN-γ, IL-1α의 생성이 감소하였고 세포자연사를 유도하였다.

동물시험에서 CBD는 iNOS의 발현을 억제하여 IκBα 활성을 촉진하고 NF-κB를 억제하였다. 실험동물의 대식세포에서 F4/80 mRNA의 발현이 감소하였고 TNF-α와 IL-6의 생성도 감소하였다. CBD 처치는 호중구 수의 감소와 골수세포형과산화효소(MPO) 활성 저지를 유도한다.

CBD 처리가 HIV환자에서 CD83-수지세포 활성화를 억제하였지만 정상인에서는 변화를 일으키지 않았다. 실험적 자가면역성 뇌척수염 모델에서 CBD가 골수유도억제기세포(MDSC)를 유도하지만 척수나 뇌로 침투하는 것을 감소시킴으로써 T-세포 증식을 줄이고 뇌척수염을 완화시켰다.

면역 T-세포의 기능과 관련하여 T-세포에서 PHA-유도 IFN-γ의 생산이 CBD에 의해 억제되었다. 관절염 생쥐의 임파절에서 IFN-γ의 생산도 CBD에 의해 억제되었고, 비장세포에서 PMA/Io-유도 IFN-γ의 생산도 CBD에 의해 억제되었다.

이때, IFN-γ의 생산 억제에는 IFN-γ의 전사인자인 AP-1과 NFAT, NF-κB의 발현 감소가 기여하며, IFN-γ1 수용체 발현의 억제와 일부 IFN-γ-반응 유전자의 증가가 T-세포 증식을 감소시켰다. 여전히 IL-6와 IL-17은 CBD의 주요 표적으로 인식되고 있다.

CBD는 APCs와 MOG 유도 T-세포에서 IL-6의 신호전달과 사람 CD3+세포에서 IL-17 신호전달을 억제하였다. IL-6는 TH-17 세포의 분화를 촉진하는데, CBD에 의한 IL-6와 IL-17의 신호전달 억제는 TH-17 세포 분화 감소와 일관되게 나타났다.

ERK와 JNK, p38 MAPKs도 CBD에 의해 감소하는데, 항산화제에 의해 그 효과가 상쇄되는 것을 볼 때 CBD의 면역 억제 작용이 활성산소종(ROS)의 생성과도 연관된 것으로 보인다. CBD-유도 세포자연사도 면역기능 억제에 관여한다.

CBD-처치로 T-세포의 자연사가 일어난다. 1~16 μM 범위의 CBD-처치로 비장세포와 B220+ B 세포, CD4+과 CD8+ T 세포의 자연사가 증가하였다. ROS의 생성이 증가하나 ROS의 생성과 세포자연사는 N-acetylcysteine의 처치로 방어되었고, CBD는 ROS-활성화 caspase-8을 증가시켰다.

또한, CBD는 조절T-세포(Treg)를 유도한다. 신장허혈재관류 모델에서 CBD는 Treg17 세포를 유도하여 TH17 반응의 조절에 도움을 주었다. 시험관 시험에서 CBD는 sRBC-유도 항체 생산을 억제하였고 천식 생체시험 모델에서 IgM과 IgG1, IgG2와 같은 항체생산을 억제하였다. B-세포에서 주조직적합성복합체Ⅱ(MHC)와 CD25, CD69도 감소하였다.

이에 기초하여 연구자들은 CBD가 장기이식에 따른 거부반응과 감염성질환, 자가면역질환, 암의 치료에 유효할 수 있다고 주장한다.

다수의 연구 결과들은 CBD가 면역 반응을 억제하고 있음을 보여주지만 일부 연구 결과들을 그 반대 효과를 설명하고 있다. NEAT의 발현과 칼슘유입 증가로 그 과정을 설명하고 있다. 실험 조건에 따라 이중적인 결과나 다른 결과들이 제시되고 있지만 일부의 면역항진 효과를 부정할 수 없다. 그 실례를 아래 표에 정리하였다.

필자는 최근 Nguyen 등의 연구결과를 소개하면서 CBD의 면역 조정작용에 대한 이번 컬럼을 정리하고자 한다. 올해 3월 10일 Nguyen 등은 CBD와 그 대사체인 7-OH-CBD가 폐 상피세포에서 SARS- CoV-2의 복제를 억제하고 숙주의 선천면역 반응을 증진시킨다는 연구 결과를 발표하였다.

CBD가 바이러스의 유전자 발현을 억제하고 숙주유전자 전사에 대한 SARS-CoV-2의 작용을 역전시켰다. CBD는 인터페론의 발현을 유도하고 항바이러스 신호전달 경로를 상향조절하였다.

코호트연구에서 CBD를 복용하였던 사람들은 SARS- CoV-2 감염율이 낮았다는 결과도 제시하였다. 그들은 이상의 결과에 기초하여 코로나바이러스 감염의 예방과 치료에 CBD의 효용 가능성을 주장하였다.