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[정재훈칼럼] 의료와 건강증진에 대마를 활용하기 위한 접근⑲
[정재훈칼럼] 의료와 건강증진에 대마를 활용하기 위한 접근⑲
  • 전북대학교 약학대학 정재훈교수
  • mail@pharmnews.co.kr
  • 승인 2021.03.30 06:00
  • 댓글 0
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대마와 불안장애
사진. 정재훈교수(재)한국마약퇴치운동본부 전문교육원장

2009년 Crippa가 대마사용자들에서 심각한 불안과 공황 장애가 나타남을 발표한 이후 2021년 2월 캐나다 Saskatchewan 대학교 공중보건학교실의 Onaemo는 67편의 관련 논문을 분석하여 “Journal of Affective Disorders”에 발표한 논문에서 대마사용장애가 범불안장애의 위험을 약 3배 증가시킬 수 있다고 경고하였다.

대마초 사용으로 불안 증상에서 약간의 완화를 경험할 수 있지만 만성 대마사용장애자들은 불안장애의 발달로 이어질 수 있음을 시사한다. 2017년 자료에서 캐나다 15세 이상 인구의 약 50%가 대마 사용 경험이 있다는 사실을 고려하면 그 위험성을 무시할 수 없다.

Crippa는 대마사용에 따른 불안 장애 위험 유발 요소로 유전적 취약성과 성격, 사용빈도와 양, 이전 사용력, 기본 불안 지수, 금단, 대마 사용 환경 등을 제시하였다. 반면, 대마 사용이 불안 증상을 완화할 수 있다는 주장과 연구 결과들도 있다. 이번 컬럼에선, 연구자료에 근거하여 불안장애에 대한 대마의 영향을 중심으로 그 효용성과 위해성을 살펴보고자 한다.

▷ delta-9-tetrahydrocannabinol(THC)과 cannabidiol(CBD)의 불안 관련 효과: 이미 충분히 설명하였지만 대마에는 100여종의 칸나비노이드들이 함유되어있고, 그 중 대표적인 칸나비노이드가 THC와 CBD이다. 2017년 미국 워싱톤대학의 Stoner 박사는 불안과 관련하여 정리하였다.

그 정리에 따르면 THC가 약한 항경련 효과와 근이완효과, 신경보호효과, 진토효과, 진정효과와 함께 빈맥을 유도하여 불안을 유발하기도 하고 완하시키기도하는 반면, CBD는 강한 항경련효과와 약한 근이완효과, 정신이완효과, 신경보호효과, 서맥효과 등에 기반하여 불안해소효과를 나타내었다.

2016년 Elsohly의 보고서에 따르면 20년간 미국에서 유통되는 대마류에서 THC와 CBD 함량을 분석한 결과 CBD 함량은 변하지 않았는데 THC 함량은 3배까지 증가하였다. 여기서 불안에 대한 대마의 이중적 효과와 관련한 실마리를 볼 수 있다.

▷ 불안 반응에서 내인성 칸나비노이드: 아래 그림에서 보는 바와 같이 내인성칸나비노이드들은 CB1-수용체와 CB2-수용체, TRPV1에 작용하여 GABA성 신경이나 Glutamate성 신경 전달 등에 작용하여 정서 변화를 유발하는 것으로 알려져 있다.

이때, 부위별 내인성 칸나비노이드들의 함량과 각 표적에 대한 내인성 칸나비노이드들의 친화력은 다르다. 예를 들어 뇌조직 중 2-AG 양은 AEA의 200배인 반면 CB1-수용체에 대한 2-AG의 친화력은 상대적으로 낮다. 이러한 차이가 반응의 차이로 연결될 수 있다.

AEA의 CB1-수용체 활성화가 불안을 해소하였고 시상하부에서 2-AG 매개 신호가 공포 반응을 감소시켰다. 이러한 반응들이 CB1-수용체 길항제인 AM251에 의해 상쇄되었다. 또한, 생쥐가 노령화 됨에 따라 내인성 칸나비노이드 대사가 변경되는데, 이는 불안반응 변화에 기여한다. 외상후스트레스장애(PTSD) 환자에서 2-AG의 양이 정상군에 비해 유의적으로 낮았다.

▷ 불안 반응에서 CB-수용체: CB1-수용체는 불안장애의 주요한 생체지표로 인식되고 있다. 전뇌피질과 해마, 편도체, 시상하부에서 CB1-수용체가 스트레스 반응과 감정 조절에 관여한다는 연구결과들이 다수 있다. 항불안약인 benzodiazepine의 효과에서도 CB1-수용체가 핵심역할을 한다는 보고도 있다.

동물시험에서 CB1-수용체 길항제인 AM251이 alprazolam의 항불안 및 진정 효과를 소멸 또는 감소시켰다. Lisboa 등은 그들의 연구에서 저용량에 의한 CB1-수용체 활성화는 불안 장애를 완화시키나, 고용량에 의해선 불안 장애가 유발되는 이중적 반응을 주장하였다.

강력한 CB1-수용체 효능제인 WIN-55,212가 불안을 유발하였고 그 길항제인 AM251의 처치로 상쇄되었다. 이러한 반응은 단순히 이중적 반응이라기 보다는 국소-내인적 긴장도와 종차, 성차, 연령, 시험유형, 이전 불안 조성 경험 등에 따라 다르게 나타날 수 있음을 제시하였다.

CB1-수용체 효능제인 CP-55,940이 저용량에서 불안장애를 완화하였는데, 이는 전뇌피질의 glutamate성 신경 조정 작용의 결과로 제시되었다. 반면 고용량에서 불안장애를 유발하였는데 이는 CB1-수용체 반응이 GABA성 신경에서 GABAB-수용체를 조정한 결과 또는 TRPV1을 활성화한 결과로 제시되었다.

그 근거로 TRPV1 길항제인 capsazepine을 함께 처치하면 불안유발 효과가 소실되었다. TRPV1 활성화에 따른 불안 유발 작용은 NO 생성과 연관되어 있다는 보고들도 있다. CB1-수용체 부재 생쥐의 실험에서 여성 생쥐(CB1-수용체 부재)는 불안 반응이 소실된 반면 남성에서는 그렇지 않았으며, CB1-수용체 반응과 GABA성 신경계 활성이 밀접하게 연관되어 있음이 보고되었다.

이외에도 CB1-수용체가 노르아드레날린성 신경과 세로토닌성 신경 전달에 관여하고, 콜티코트로핀-유리호르몬과 HPA-축에 관여한다는 보고도 있다.

뇌에서 CB2-수용체의 발현 증가로 불안 반응이 감소하였다. CB2-수용체를 과발현시킨 생쥐들이 HPA-축 반응 부전 현상을 나타내었고 GABAAα2와 GABAAγ2의 발현을 감소시켜서 alprazolam의 항불안 효과를 약화시켰다.

CB2-수용체 길항제의 장기 처치 시 불안 해소 반응이 나타나는데, 이는 CB2-수용체와 GABAAα2, GABAAγ2의 발현 증가에 따른 결과로 추정된다. CB2-수용체 효능제인 β-caryophyllene 투여가 불안 반응을 완화시켰고, 여기에 CB2-수용체 길항제인 AM630의 처치는 그 약효를 상쇄하였다. 측좌핵의 도파민성 신경 및 해마 부위의 신경과 미세교세포에서 CB2-수용체의 기능이 불안 반응과 관련있는 것으로 여겨지고 있다.

▷ 임상 연구: 1981년 Mclendon은 25명의 환자에게 nabilone(합성 THC)을 투여한 결과 불안 증상이 유의성 있게 개선되었다. Crippa의 보고에 따르면 14명의 환자에게 THC를 경구투여하여 PET와 fMRI 자료를 분석한 결과 불안에 대한 급성 효과는 CB1-수용체를 경유한 편도체 기능 조절과 연관된 것으로 여겨진다.

비만을 치료할 목적으로 rimonabant(CB1-수용체 역효능제)를 투여한 결과 우울증상과 함께 불안장애가 나타났다. 심도 있는 연구에서 rimonabant는 기저 불안에 영향을 주지 않지만, 대중강연과 같은 불안 유발 또는 스트레스 상황에서 불안 반응을 증가시켰다.

사람에서 내인성 칸나비노이드계 관련 유전자들과 불안 간의 상관성을 분석한 자료에서 FAAH의 장애와 활성 감소, FAAH와 CRHR1 간 상호작용, CB2-수용체 유전자와 FAAH 유전자의 상호작용 등이 불안 반응에 관여하는 것으로 나타났다.

▷불안장애와 CBD: CBD는 신경조직에서 대사효소활성과 재섭취를 억제하여 내인성 칸나비노이드인 anandamide 양을 증가시킨다. CBD는 anandamide를 세포내로 수송하는 지방산 결합단백과 결합하여 FAAH에 의한 대사를 저해한다. 또한, MAGL-매개 2-AG의 대사도 억제한다.

이러한 내인성 칸나비노이드 활성을 증가시키는 작용이 불안 증상 완화에 기여하는 것으로 추정된다. 임상시험에서 CBD 400mg 또는 600mg 투여가 불안 증상을 유의성 있게 감소시켰고, 뇌영상 분석에서 불안과 연관된 편도체와 시상하부, 해마, 대사피질의 혈류를 개선하였다.

후향적 연구에서 CBD 25∼75mg을 설하 스프레이 투여가 불안 증상들을 감소시켰다. 현재 미국에서 진행 중인 임상시험으로 공황장애 환자를 대상으로 CBD 300mg/주의 8주간 경구투여 연구와 공황장애와 우울증 환자를 대상으로 CBD 200∼800mg의 경구투여 임상 3상 연구, 불안장애환자를 대상으로 CBD 1.0mg 팅크 (10mg/mL)를 1일 3회 4주간 설하투여하는 임상2상 연구 등이 있다.

Azcarate 등의 2020년에 발표한 논문에 따르면, 설문에 응답한 미국성인 9003명 중 7%가 의료용으로 마리화나를 사용하였고, 그 중 49%가 불안장애를 해소할 목적으로 사용하였다. 2021년 2월 Kayser 등이 발표한 논문에서도 미국에서 의료용 대마 사용의 주 목적이 불안해소였다.

그러나 그 효과는 과학적으로 충분하게 입증되지 않았다. THC는 불안과 관련하여 CB1-수용체를 경유하여 이중적 반응을 나타낼 수 있는데, 그 활성화 정도나 연계 반응에 따라 불안증상을 완화하기도 하고, 불안장애를 유발하기도 하며, TRPV1-효능제도 불안을 유발 할 수 있다.

반면, CBD는 내인성칸나비노이드 활성을 증가시켜서 불안반응을 완화시킨다. 또한, 대마 의존 형성에 따른 금단증상으로 불안이 유발될 수 있다. 그러므로 오락용으로 대마를 장기적으로 사용하는 사람들에선 불안 유발 반응이 일어나고 불안 장애가 악화될 가능성이 높다. 그러나 적정량의 CBD 사용은 불안장애를 완화하는데 도움이 될 수 있다.


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