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[정재훈칼럼] 의료와 건강증진에 대마를 활용하기 위한 접근 ⑯
[정재훈칼럼] 의료와 건강증진에 대마를 활용하기 위한 접근 ⑯
  • 삼육대학교 약학대학 정재훈교수
  • mail@pharmnews.co.kr
  • 승인 2021.02.15 06:00
  • 댓글 0
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암 치료를 보조할 수단으로 대마Ⅰ
사진. 정재훈교수 (삼육대학교 융합연구센터장 (재)한국마약퇴치운동본부 전문교육원장)

1975년 Munson 등이 Δ-9-THC와 Δ-8-THC, cannabinol이 세포 배양 시험과 생쥐 시험에서 루이스 폐 선암 세포(Lewis lung adenocarcinoma cell)의 성장을 억제한다고 보고한 이후 많은 연구자들이 대마 성분의 항암효과에 관심을 갖게 되었다.

그러나 칸나이비노이드의 종류와 약리활성이 다양하고 남용성 기전 등과 같이 우선적으로 해결해야 할 과제들이 산적하였으므로 수용체와 내인성 칸나비노이들에 대한 연구가 우선적으로 수행되었다.

1990년대에 들어서 칸나비노이드 작용 표적들이 확인되고 암 연구가 확대됨에 따라 다양한 종양세포에 대한 대마 관련 성분들의 효과를 연구한 결과들도 폭팔적으로 증가하였다.

칸나비노이드의 항암 작용뿐만 아니라 통증이나 구토와 같은 암환자들의 증상과 치료과정에서 발생하는 불편을 해소할 수 있는 방안으로서도 칸나비노이들에 대한 연구가 진행되고 있다.

칸나비노이드의 항암 관련 작용에 관한 연구들이 너무 방대하여 3-4 차례로 나누어 그 결과들을 고찰하고자 한다.

▶CB1-과 CB2-수용체를 경유한 칸나비노이드의 항암 효과

여러 연구에서 칸나비노이드들이 암세포의 성장을 억제하고 자연사를 유도하며 주변 혈관의 신생과 암세포 전이를 억제하였다. 초기 연구에서는 CB1-과 CB2-수용체를 경유한 항암 작용들이 주를 이루었다. 예를 들어, 유방암세포에서 14μM의 Δ-9-THC가 CB1-과 CB2-수용체에 작용하여 암세포 성장과 증식을 억제하였고 에스트로겐 수용체 활성화에 따른 암세포 증식도 억제하였으며 17β-estradiol-유도 증식에 길항하였으나 HER2(사람상피성장인자)의 발현을 증가시키는 상반적 결과도 있었다.

실제로 CB-수용체 발현율이 낮은 환자에게 Δ-9-THC를 사용한 경우 종양 성장이 증가하고 암세포 독성이 유도되지 않았다. 또한, Δ-9-THC의 항유방암 효과는 JunD 발현의 활성화에 기인할 수 있다.

JunD 부재 생쥐에서 유방암세포 증식에 대한 Δ-9-THC의 억제 효과가 감소하였다. Δ-9-THC는 G2/M기에서 효력이 크다. ErbB2-양성 전이 유방암에서 종양 성장과 폐 전이, 혈관신생을 감소시켰고 암세포 사멸을 유도하였다. Δ-9-THC는 CB2-수용체에 결합하여 HER2-CB2-수용체 heteromer를 방해하여 항종양 효과를 나타내었다.

Enantiomer (−)-trans-∆9-THC인 Dronabinol도 백혈병 치료에 유효하였고, 암세포 사멸 효과는 CB1-과 CB2-수용체에 작용한 결과로 여겨진다, 생쥐(mouse)와 흰쥐(rat) 교세포종 시험에서 칸나비노이드들은 CB1-과 CB2-수용체를 활성화시켜서 암세포의 사멸을 유도한 반면, CB1-수용체에 작용하여 정상 교세포의 자연사를 억제하였다.

이는 칸나비노이드가 암세포를 사멸시키지만 정상세포를 보호할 수 있음을 시사한다. 연구자들은 실제로 사람에서 발병한 암세포주를 채집하여 그 세포주들에서 CB1-과 CB2-수용체의 발현 변화를 확인하였고, 이를 Daris 등이 아래 표와 같이 정리하였다. 

 

▶칸나비노이드의 항암 기전

CB1-과 CB2-수용체에 대한 작용과 상관없이 TRPV 또는 GPR55, 5-hydroxytryptamine(5-HT)3수용제, 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChRc)를 경유하여 항암 효능을 나타낸다는 보고들도 있다. 또한 Abrams와 Gzman의 연구에 따르면, 칸나비노이드들은 CDK1의 억제와 EGFR 감소 등을 통해 암세포의 분화와 증식을 억제할 뿐만아니라 발암 영역에서 혈관내피세포성장인자(VEGF)의 발현을 감소시켜 혈관신생을 억제하고 matrix metalloproteinase 2(MMP-2)의 발현과 활성을 억제하여 암세포의 침습과 전이를 억제하였다.

아래 그림에서 전반적인 칸나비노이드의 항암 작용 기전을 볼 수 있다. CB1-과 CB2-수용체를 활성화하여 ERK와 CaMKK, AMPK, ceramide-ER stress의 활성을 항진함으로써 암세포 주기와 암세포 증식을 억지하며 Autophagy를 활성화하여 암세포 자연사를 촉진한다. GPR55나 TRPV1, TRPV2, TRPM8에 작용하여 MAPK를 활성화하거나 활성산소종의 발생을 항진시켜서 암세포 자연사를 촉진한다. 칸나비노이드들은 암세포의 성장과 침습, 이주를 조절함에 있어서 다른 기작을 경유할 수 있다.

THC가 주로 CB1-과 CB2-수용체에 작용하여 항암 효능을 나타내는 반면, CBD는 TRPV2를 활성화하여 항암 효능을 나타낸다. 여러 암세포주에서 THC보다 CB1-과 CB2-수용체에 친화력이 높은 효능제들(WIN-55와 212-2)의 항암효과는 덜 유효하였다. 이러한 현상은 CB-수용체의 올리고모화와 선택적 G-단백 연결의 차이에 기인할 수 있다.

사진. 암세포에서 칸나비노이드의 작용 기전 [출처: Bosn J Basic Med Sci. 2019; 19: 14–23] AEA: Anandamide; 2-AG: 2-Arachidonoylglycerol; Akt: Protein Kinase B; AMPK: 5’ adenosine monophosphate-activated protein kinase; Bad: Bcl-2-associated death promoter; Bax: Apoptosis regulator; CaMKK: Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase; Cdk 2: Cyclin-dependent kinase 2; CHOP: C/EBP homologous protein; CycD: Cyclin D; Cyc E: Cyclin E; ELK1: ETS domain-containing protein; ERK: Extracellular-signal-regulated kinase; FAAH: Fatty acid amide hydrolase; GPR55: Orphan G-protein coupled receptor 55; MAG lipase: Monoacylglycerol lipase; MAPK: Mitogen-activated protein kinase; p8: Candidate of metastasis 1; p21: Cyclin-dependent kinase inhibitor 1; p27: Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B; PI3K: Phosphoinositide 3-kinase; PKA: Protein kinase A; ROS: Reactive oxygen species; TRPV1: Transient receptor potential vanilloid receptor 1; TRPV2: Transient receptor potential vanilloid receptor 2; TRPM8: Transient receptor potential melastatin 8; mTORC1: Mammalian target of rapamycin complex 1; mTORC2: Mammalian target of rapamycin complex 2; TRIB3: Tribbles homolog 3.

암으로 인한 사망자의 20%는 암 유도 염증과 연관이 있고 칸나비노이드는 염증 또는 면역 관련 세포의 사멸을 유도한다. CB2-수용체는 면역관련 세포에 풍부하게 분포하여 강력하게 면역조절 기능을 하는데, CB2—수용체 효능약은 adnylate cyclase 억제-cAMP ↓-PKA↓를 통하여 면역 반응을 억제한다. 사람 단핵구와 대식세포에서 CB2—수용체의 활성화는 염증유발 cytokine 즉, IL-6과 IL-8, IL-12, TNFα의 생성을 감소시킨다.

유방암세포에 CBD 처치로 염증 관련 인자 즉, CCL3와 CSF2, MIP-2가 감소하였고, 대식세포의 회집이 감소되었다. 칸나비노이드가 면역 조정 기능을 나타내므로 항암을 위한 면역 치료의 도입 과정에선 여러 인자들을 검토해야 한다.

많은 연구에서 칸나비노이드들이 암세포의 증식과 생존을 억제한다는 결과들이 나타났으나 그 표적에 대해선 다양한 견해들이 있다. 최근 연구에서 THC와 CBD가 독립적으로 암세포의 증식을 억제하였지만 THC/CBD 병용이 더 우세하다는 보고들도 있다. 이들 결과에 기초하여 다양한 칸나비노이드들과 대마추출물들의 전임상 및 임상시험이 진행되고 있다.

▶미국 암학회의 권고

대마류를 항암치료에 적용하기 위한 연구와 시도가 계속되고 있지만 아직까진, 대마류를 암치료에 적용하는데 있어서 근거가 충분하지 않다. 미국 암학회는 2020년 8월 “마리화나와 암(Marijuana and Cancer)”이라는 견해를 발표하였고 암과 관련한 주요 내용은 다음과 같다. 항암화학요법에서 유발되는 오심과 구토에 마리화나가 도움이 될 수 있다.

마리화나가 신경병성 통증의 치료에 도움이 될 수 있고 임상시험에서 마리화나 추출물을 복용하는 사람들은 진통제를 덜 요구한다. 사람에서 마리화나유나 햄프유의 효과에 관한 연구가 없다.

시험관 시험과 동물시험에서 THC와 CBD와 같은 칸나비노이드가 암세포의 성장을 억제하고 사멸을 일으켰다. 항암과 관련하여 초기 임상시험들이 시행되었는데, 그 결과들은 칸나비노이드가 암치료에 안전할 수 있지만 암 치료에 도움을 줄 수 있음을 보여주지 못하였다.

그러므로 마리화나에 의존하여 승인된 의약학적 항암요법을 연기하거나 회피하는 것은 심각한 위해 결과를 초래할 수 있다. 아울러 다행감 효과 등에 의한 마리화나의 남용 위험은 여전히 심각하고 마리화나 만성 사용자들은 여러 부작용을 감수해야 한다.

미국암학회는 마리화나를 1급 남용위험 물질로 믿고 있으며 마리화나 흡연은 발암요인으로 작동하기 때문에 마리화나 흡연을 반대한다. 칸나비노이드의 항암치료 유용성과 유해성을 검증하기 위해서 더 많은 연구가 필요하다.


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