앞서 컬럼들에서 필자는 피부나 장, 신경 등에서 발생되는 염증질환에 칸나비노이드가 유효할 수 있음을 제시하였고, 그 항염 효과는 면역기능의 조절을 통해서 이루어지고 있음을 설명하였다.

그러나 워싱턴 대학의 Klatt이 발표한 논문에 따르면 미국에서 인체면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus; HIV)에 감염된 사람들의 상당 비율이 오락목적으로 대마를 습관적으로 사용하는 사람들이었다. 즉, HIV에 감염된 사람들 중 20∼38.5%가 대마를 습관적으로 사용하고 있었다.

물론 이들 중 상당수는 오락 목적 외에, AIDS와 생활환경에 따른 불안 해소와 오심·구토의 완화, 식욕 항진, 진통 등의 목적으로 사용하고 있었다. 이들에서 대마는 감염 저항성을 약화시키고 면역활성화를 감소시킬 뿐만 아니라 염증반응도 감소시키고 있었다.

이러한 반응이 면역적 이점과 해로운 점으로 작용할 수 있음도 제시하였다. 이번 컬럼에서는 면역기능에 대한 칸나비노이드의 양면적 효능 즉, 면역기능 조절에 있어서 이중적 효능에 대하여 살펴보고자 한다.

▶칸나비노이드의 면역 조절 활성 표적

면역기능을 담당하는 T-세포와 B-세포, NK-세포, Denrite-세포, 대식세포, 호산구, 호중구, 비만세포에서 칸나비노니드수용체(CB-Rc)와 내인성칸나비노이드(eCB)-대사효소들이 확인되었다.

이미 많은 연구에서 THC가 GPR55와 GPR18, PPARγ, TRPA1, TRPV2, TRPV3, TRPV4의 효능제와 s TRPM8과 5-HT3A-수용체의 길항제, AEA와 아데노신 증강제로 작용하여 면역기능을 조절하고, CBD가 TRPA1와 TRPV1, TRPV2,TRPV3, PPARγ, 5-HT1A, A1-& A2-수용체의 효능제와 GPR55와 GPR18, 5-HT3A-수용체의 길항제, 5-HT1a-수용체의 효능제, GPR3와 GPR6, GPR12의 역효능제, AEA 증강제로 작용하여 면역기능을 조절하는 것으로 보고되었다.

림프구 면역반응 연구에서, Hoggatt 등은 CB1-과 CB2-수용체의 활성화가 IL-2의 생성을 감소시킴을 확인하였다. Khuja 등의 연구에서 CB2-수용체의 활성화는 T-세포의 활성화를 억제하였고, B-세포의 성숙을 지연시켰으며 CB2-수용체의 결찰이 백신-유도 면역 반응을 감소시켰다.

GPR55는 T-세포의 이주에 관여하고, eCB인 AEA가 B-세포에서 면역반응을 억제하였으며, B-세포와 T-세포의 활성화가 eCB인 2-AG의 생성 조절에 관여함이 확인되었다. 호중구 관련 연구를 살펴보면, eCB는 염증 발생 시 호중구가 염증부위로 이주하는 것을 억제였다.

대식세포에서도 eCB는 면역 반응을 억제하였다. Denrite-세포에서 CB2-수용체의 활성화는 이 세포의 이주를 억제하였고, 2-AG는 화학주성 인자로 작용하였다. 이상의 연구 결과들은 칸나비노이드가 면역관련 세포들에 작용하여 전반적으로 면역반응을 억제하고 있으며, 이러한 반응들은 CB-수용체 외에 내인성칸나비노이드 작동 분자들과도 연계되어 있음을 시사한다.

위 표적들에 대한 작용과 관련하여 연구된 대표적인 칸나비노이드는 Δ8-THC와 CBD인데, 최근 대마의 면역관련 효용성은 주로 CBD를 중심으로 연구되고 있다. CBD가 의료 활용 가능성도 가장 높다는 점을 고려하여 우선 CBD의 면역조절 활성을 살펴보자.

▶Cannabidiol(CBD)의 면역조절 활성

감염이나 조직의 손상에서 적절한 염증반응은 생체의 보호 또는 복구 작용에 기여하고 이러한 염증 반응의 주요 조절 기능은 면역반응에 기반한다. 정도의 차이는 있지만 대개의 경우 CBD는 면역억제와 항염작용을 나타낸다. 수많은 시험관 시험과 동물시험에서 CBD의 면역 억제 활성이 확인되었다. CBD가 면역세포의 기능을 억제하고 면역활성화 인자들의 활성을 감소시켰다. 면역 반응과 관련하여 CBD는 CB1-과 CB2-수용체의 효능제와 eCB 대사효소인 FAAH의 억제제, TRPV1 효능제, 아데노신 A2A-수용체의 효능제, PPAR-γ 활성화제, 5-HT1a-수용체의 효능제, GPR55의 길항제로 작용한다. 이들 작용으로 사이토카인의 생성이 감소하고, 면역세포의 자연사가 증가하며 증식이 억제되고 이주가 억제되었다. 예를들어 TNF-α와 IFN-γ, IL-1α, 1β, IL-4, 5, 6, 17이 억제되고 NO 생성과 NF-κB의 발현, 항체 생성과 IgM, IgG 활성 등이 억제되었다.

대부분의 연구 결과들은 CBD가 면역 반응을 억제하고 있음을 보여주지만 일부 연구 결과들에선 CBD가 면역 증강 작용을 나타내고 있다. 간이임상시험에서 CBD가 항체 반응을 강화하였고 동물시험에서 중성구의 탈과립 증가와 피부민감화 증가, IL-2와 IL-12, IFN-γ 생성의 증가, 화학주성 증가, 비만세포 활성화, 대식작용 증가 등과 같은 면역 항진 활성들이 관찰되었다. 이러한 면역기능에 대한 CBD의 이중적 작용은 CBD의 용량이나 농도에 따른 반응일 수 있고, 생체 주변 환경의 변화에 기인할 수 있는 것으로 여겨지고 있다. 그럼에도 불구하고 CBD는 면역억제제로 인식되어 있다. 2020년 3월 Nichols와 Kaplan은 면역기능에 대한 CBD의 작용을 아래 그림과 같이 정리하였다.

미국에서 마리화나는 Schedule I 물질로 규제되고 있지만 CBD는 “Farm Bill(the agriculture improvement act of 2018, Pub. L. 115-334)”에 따라 의료용 등에 적극 활용되고 있고 새로운 유효성을 개발하기 위한 연구들이 진행 중이다. 연구의 주요 관점 중 하나가 면역 반응 억제 또는 조정이다. 그러나 CBD를 활용 함에 있어서 과학적 근거는 여전히 충분하지 못하고 상반적 연구 결과들이 보고되고 있다. 가능성과 근거 간의 괴리는 연구를 통하여 해소해야 하지만 우리나라에서 CBD는 여전히 규제물질이다. 연구적 접근 조차도 쉽지않다.