중추신경에서 내인성 칸나비노니드계가 인지와 학습, 기억의 조절에 관여한다는 사실이 알려졌고, 2020년 T. Cassano 등은 ‘Frontiers in Pharmacology’에서 신경퇴행성질환의 치료를위한 유망한 후보 소재로서 대마를 제시하였으며, N. Schmitz는 ‘Journal of the American Pharmacists Association’에서 의료용 대마의 주요한 미래 치료 유용성 중 하나로 알쯔하이머병을 제시하였다.

이외에도 많은 연구자들이 알쯔하이머병(AD)과 파킨슨씨병(PD)와 같은 퇴행성뇌질환에 대한 Δ-tetrahydrocannabidiol(THC)과 Cannabidiol (CBD)의 효과를 연구·발표하였다. 이번 컬럼에서는 AD에 대한 대마의 효용성과 문제점들을 살펴보고자 한다.

▶내인성카나비노이드계가 퇴행성 신경질환의 억지에 관여함

M.S. Aymericha 등은 ‘Biochemical Pharmacology, 157:67-84’에서 노화와 퇴행성 신경질환에서 내인성 칸나비노이드의 역할을 아래 그림과 같이 제시하였다. AD나 PD와 같은 퇴행성 신경질환에서 나타나는 전형적인 특징은 타우와 같은 비정상 단백의 축적과 라이소좀의 기능부전, 흥분성독성, 산화성 스트레스, 신경 염증 반응 등이다.

내인성칸나비노이드는 다양한 기작을 통하여 이들 반응을 조정한다. 다중 작용을 통하여 신경퇴행을 억지하는 것으로 알려져 있다. CB1-수용체를 활성화하여 글루타메이트 항상성을 정상화하고 Autophagy를 활성화한다.

CB2-수용체와 PPARγ를 활성화하고 GPR55를 조정하여 신경염증을 감소시키고 산화성 스트레스를 감소시킨다. 이들 모두는 결과적으로 신경의 퇴행을 억지하여 신경세포의 생존을 유지하게 한다. AD 환자들에서 PET 검사와 동물실험 등에서 모두 일치하진 않지만 AD 초기에는 CB1-수용체가 과활성화되고 병이 진행되면 그 발현이 감소하는 것으로 나타났다.

이는 CB1-수용체가 진행성 AD 치료의 잠재적인 표적이 될 수 있음을 시사한다. 반면, AD와 CB2-수용체 변화의 관련성은 좀 더 일관성이 있고, CB2-수용체 역시 AD 치료의 표적이 될 수 있다.

▶ Aβ-단백 축적을 줄일 수 있는 표적으로서 CB1-과 CB2-수용체 

AD 환자의 아밀로이드 축적 부위에 분포하는 미세아교세포에 CB2-수용체의 발현이 증가하였고 신경세포에서 발현은 감소하였다. 또한, AD 환자나 AD 동물 모델에서 내인성 칸나비노이드인  2-arachidonoylglycerol(2-AG)와 anandamide(AEA) 양의 변화와 대사효소 활성의 변화도 질병과 관련성이 있을 수 있다고 제시되었다.

AEA와 2AG는 CB1-수용체에 작용하여 전압의존성 칼슘통로(N-형과 P/Q-형) 매개 글루타메이트의 유리를 감소시켰다. 이와 함께 CB1-과 CB2-수용체에 간접적으로 작용하여 신경돌기의 성장을 촉진하였다. CB1-수용체의 흥분은 ERK-활성을 증가시키고 BDNF 발현을 유도한다. 동시에 CB1-수용체의 흥분은 Gi/o-βy 신호전달을 거쳐 PKC를 활성화한다.

IP3/MAPK 경로를 거쳐 ERK1/2 단백을 상향조절하고 CREB 생성을 촉진하여 신경돌기 성장을 촉진한다. 신경세포에서 CB2-수용체의 흥분은 Gi/o-단백 신호전달을 거쳐 cAMP를 감소시킨다. PI3K/Akt와 ERK 경로를 거쳐 신경돌기의 성장을 촉진한다

시험관 시험에서 합성 CB1-수용체 효능제(ACEA)나 CB2-수용체  효능제(JWH015와 JWH-133), CB1-/CB2-수용체 혼합 효능제(THC와 HU210, Win55, 212-2)의 투여가 β-아밀로이드(Aβ) plaque의 독성을 감소시켰다. Aβ-투여 쥐에서 유발된 기억부전이 이들 약물들에 의해 개선되었고, 유전자전환 AD모델 생쥐에서도 인지개선 효능이 나타났다.

THC는 Aβ에 직접작용하여 응집을 억제하는 것으로 여겨지고 있다. 반면, CB2-수용체 효능제들은 대식세포의 활성을 촉진하고 뇌실로 Aβ의 배출을 증가시켜서 Aβ의 제거를 촉진하였다. 어떻든, CB1-/CB2-수용체에 대한 효능 작용으로 뇌 조직 중 Aβ의 양이 감소하였다.

물론 일부 학자들은 이를 부정하는 실험결과들을 발표하였다. 유전자변형 생쥐 AD모델 시험에서 THC나 CBD 단독 보다는 THC와 CBD의 병용투여가 수용성 Aβ42(가장 강한 독성을 가진 아밀로이드 단백) 양을 뚜렸하게 감소시켰다.

이는 AD치료에 있어서 대마활용 방향을 시사한다. 타우단백의 과인산화는 AD의 특징 중 하나이다. 시험관 시험에서 CBD와 ACEA, WIN 55, 212-2은 CB2-수용체 경유 글리코겐합성인산화효소(GSK3β)의 활성을 감소시켜서 타우단백의 과인산화를 억제하였다. 이 결과는 유전자변형 생쥐 AD모델 시험에서도 확인되었다.   

내인성 칸나비노이드는 CB1-/CB2-수용체와 PPARγ를 활성화시켜서 항염작용을 나타낸다. CB2-수용체를 활성화하면 싸이토카인 분비를 억제하고 대식세포에 의한 Aβ 제거를 촉진한다. 내인성 칸나비노이드의 증가가 Aβ-plaque의 밀도를 감소시키고 염증 싸이토카인을 줄였는데, CB1-/CB2-수용체의 길항제가 이에 영향을 주지 못하였다.

이 효과는 에이코사노이드 신호전달의 변경에 의해 매개되었다. 이는 신경 염증 조절의 신규 표적으로 여겨지며, 특히, 2-AG의 주요대사효소인 MAGL과 AEA의 대사 효소인 FAAH가 주요 표적이 될 수 있다.

▶ AD 치료물질의 후보로서 Cannabinoid  

의존을 형성하지 않는 CBD는 토코페롤이나 아스코르빈산보다 강한 항산화 작용을 나타내고 독성 발현 없이 NMDA-표적에 작용하며 항염효과를 나타내어, 신경세포가 보호를 받는 것으로 여겨지고 있다. CBD는 동물모델에서 Aβ plaque 유도 신경 염증을 억제하였다.

PC12-세포주에서 CBD가 AD의 원인이되는 Aβ plaque의 형성을 억제하고 활성산소종의 형성과 지질과산화를 억제하였다. CBD는 글루타메이트-유도 독성을 방지하였다. 실험동물에서 미세아교세포의 활성을 감소시켰고 Aβ 주사에 따른 해마 신경아교증에서 교세포 활성화를 억제하고 염증매개인자 유리를 억제하였다. 미세아교세포 안정화제로 작용한다.

반면 해마 신경의 생성을 촉진하였다. 또한, Aβ-plaque의 노출에 따른 세포내 칼슘과 caspase 매개 세포자연사를 감소시켰다. iNOS와 IL-1β, TNF-α에 길항적으로 작용하여 항염효과를 나타내었고 이는 Aβ-plaque의 과인산화를 억제하였다.

이 때, 그 주 작용은 PPARγ-효능작용에 기인하는 것으로 여겨지고 있다. THC도 아밀로이드 단백 생성에 관여하는 효소에 작용하여 Aβ의 생성과 응집을 줄이며 아세틸콜린분해효소를 억제하여 AD 증상을 완화시켰다.

AD 환자 5명과 혈관성 치매 환자 1명을 대상으로 실시한 소규모 연구 임상시험에서 2주간 THC 2.5mg 투여가 운동활성과 동요, 식욕변화 같은 증상을 개선하였으나, 3주간 3회/1일 THC 1.5mg씩 투여는 유의미한 영향을 주지 않았다.

T. Cassano등은 CBD의 AD 치료효능과 표적을 아래-왼편 그림과 같이 설명하였다. 그림에서 보는 바와 같이 CBD는 PPARγ 및 β-와 γ-secretase 유전자 발현, 미토콘드리아 산화성스트레스, TRPV1, Wnt/GSK-3β 경로에 작용하여 AD 증상을 개선한다. H. Li 등은 CBD의 AD 치료효능과 표적을 아래-오른편 그림과 같이 설명하였다.

AD에서 해마와 대뇌피질에 Aβ-단백이 축적되면 GSK3β가 활성화되어 Wnt-신호전달경로의 이상이 발생하고 tau-단백의 과인산화로 이어진다. CBD는 PC12세포에서 Wnt/β-catenin 경로를 거쳐 Aβ-단백 유도 독성을 해소하고 신경보호효과를 나타낸다.

아래 그림에서 보는 바와 같이 CBD는 Wint/β-catenin 경로를 거쳐 T cytokine/림프구 촉진 인자(TCF/LEF)-활성화 전사를 조절한다. GSK3β 인산화를 억제하여 Wnt/β-catenin 신호를 상향조절한다. Wnt/β-catenin 신호가 활성화되면 Wnt 리간드가 Fizzled & LRP5/6 수용체 단백과 결합하고 Dishevelled(Dvl)이 세포막에 소환되는데, Dvl의 DIX와 PDZ 부위가 GSK-3β 분열 복합체(APC-Axin-GSK-3β)의 활성을 감소시킨다.

이 복합체에 의한 β-catenin 인산화의 억제로 탈인산화된 β-catenin의 세포 내 농도가 증가하고 핵으로 이동도 증가한다. 핵에서 β-catenin은 TCF/LEF와 결합하여 신경생존과 항상성 유지에 필요한 전사인자를 활성화 한다.

CBD는 이 경로를 통해 신경보호효과를 나타낸다. 그림의 오른 쪽에서 보는 바와 같이 CBD는 caspase활성화계에 영향을 미쳐서 신경세포 자연사(apoptosis)를 억제한다.

이과정에 Aβ-자극에 따른 caspase 8과 10이 활성화되면 BID가 절단되어 t-BID로 활성화되고 연속해서 미토콘드리아의 Bcl-2  down-stream으로 연결되어 cytochrome C를 유리한다.

유리된 cytochrome C는 caspase 9과 결합하고 있던 Apaf-1(세포사단백분해효소활성화 인자-1)와 결합한다. Apaf-1은 caspase 9와 결합하여 apoptosome을 형성한다. Apoptosome은 불활성형 pro-caspase 3의 일부를 절단하여 활성형인 caspase 3를 형성한 후 세포자연사를 촉진한다.

결과적으로 CBD는 Wnt/β-catenin 경로를 조정하고 pro-caspase 3를 상향조절하고 caspase 3를 하향조절하여 신경세포 자연사를 억제한다. CBD는 NMDA와 AMPA 수용체, 5-HT1A 수용체에 대한 작용을 통해서도 신경보호 효과를 나타내고, 아데노신 A2A 수용체에 대한 작용을 통해서도 항염효과를 나타낸다. 그러나 제시된 각 표적들의 유효성과 정량적 가치에 대해선 심도있는 연구를 통하여 평가해야 한다. 

이상에서 보면 아직까지 혁신적 AD 치료 방안이 없는 상황에서 대마류의 활용 가능성을 무시할 수 없지만 여전히 치료제로 채택하기엔 임상적 근거가 부족하다. R. Cooray 등이 지적한 바와 같이 AD 치료제로서 대마 추출물의 사용에는 아직까지 다양한 의견들이 존재한다.

아직 칸나비노이드 표적과 AD 치료 간의 임상적 근거가 충분하지 않고, 임상시험에서 유효성과 안전성에 대한 근거도 부족하다.

여전히 대마 추출물이나 그 성분들의 장기적 사용 시 부작용과 위해성을 무시할 수 없다. 이와 함께, 대마추출물이나, THC, CBD등의 가장 효과적인 조성과 용량도 설정되어야 할 것이며, 그 과정에 경제성도 고려되어야 할 것이다.