2020년 7월 미국 NIDA(국립약물남용연구소)는 Hot issue가 되어 있는 마리화나의 의료적 사용과 관련하여 “마리화나 연구보고서(Marijuana Research Report)”를 발표하였다. 연구소장인 Nora D. Volkow(M.D.)은 미국의 많은 주들이 마리화나 또는 그 성분들의 의료적 사용을 긍정적으로 고려하고 있지만 미국의 FDA는 의료용 마리화나를 허용하지 않고 있음(The U.S. Food and Drug Administration has not approved "medical marijuana”.)을 강조하였다.

그럼에도 불구하고 과학적 근거에 기초한 의료적 유익성/위해성에 대한 평가는 풀어나가야 할 숙제이다. 지난 컬럼에 이어 이번엔 THC의 또 다른 효용성을 Dronabinol (Marinol®)과 Nabilone (Cesamet®)의 예로 살펴보고자 한다.

THC가 metoclopramide와 haloperidol 만큼 진토에 유효하고, CB1-수용체 경유 도파민과 세로토닌 유리 억제 작용과 5-HT3 수용체에 대해 다른 자리 저해 조절(negative allosteric modulation)등의 다중 작용을 나타낸다는 연구 결과에 기초하여 경구용 dronabinol(합성 THC)과 nabilone(THC 유사체), 근육주사용 levonantradol(합성 THC 유도체)이 암환자를 위한 진토제로 개발되었는데, 제품화된 것은 아래 표와 같다.

1985년 dronabinol 캡슐(2.5 mg, 5 mg & 10 mg)이 화학요법 관련 오심과 구토를 적응증으로 FDA에서 승인되었고, 2016년 7월 dronabinol 액제(Syndros®)가 AIDS 환자의 체중 감소 관련 식욕부진과 전통적 진토제에 반응하지 않는 환자의 화학요법 관련 오심과 구토를 적응증으로 승인되었다.

2017년 수면무호흡증에의 개선에 대한 임상 2상(2B) 시험이 완료되었고, FDA 승인을 위한 후속 연구가 진행되고 있다. Syndros®의 승인과 함께 경고와 주의 사항이 다음과 같이 제시되었다.

정신과 병력이 있는 환자의 사용을 피하고, 복용 동안 위험한 기계조작을 피할 것, 심혈관 장애가 있는 환자에선 저혈압과 고혈압, 실신, 빈맥이 일어날 수 있음, 발작과 발작 유사 활성의 위험성이 있음, 역설적 오심과 구토가 있을 수 있음. 임상 시험(≥3%)에서 복통과 어지러움, 대행감, 오심, 구토, 편집증, 졸음, 사고 이상과 같은 위해 효과가 나타났다.

2017년 Badowski는 dronabinol 캡슐과 액제의 약동학적 차이를 아래 그림과 같이 설명하고 있다. 액제의 흡수 효율이 높고, 캡슐제에 비해 액제의 THC 함유량이 15% 적음에도 불구하고 AUC값이 유사함을 알 수 있다.

그 이후 진행된 연구에서 Nabilone도 prochlorperazine과 domperidone, alizapride보다 화학요법-유도 오심과 구토(Chemotherapy-induced nausea and vomiting; CINV)에 진토 효능이 더 좋은 것으로 나타났다.

Nabiximols(대마 추출물)도 진토에 유효하였고, 진토 효능제로서 대마흡연과 dronabinol 선호시험에서 35%는 dronabinol을 20%는 대마흡연을 선호하였고 45%는 선호도를 나타내지 않았다. MASCC와 ASCO, ESMO는 화학요법에 따른 오심-구토를 치료하기 위한 1차 선택으로 칸나비노이드를 권고하였다.

이 때 THC의 진토작용은 복합적 작용에 기인하는 것으로 여겨지고 있다. 아래 그림에서 보는 바와 같이 CINV에는 다양한 기작이 작동한다. 설치류 실험에서 저용량(0.1 mg/kg i.p.) THC는  5-HT3/2A 수용체 효능제에 의해 발생되는 구토반응을 억제하였고 20 mg/kg Δ9-THC 투여는 말초성 구토를 억제하였다.

THC 투여는 뇌간에서 cisplatin-유도 Fos-IR 발현을 역전시키고 구토반응을 억제하였다. 저용량 THC에 의한 cisplatin-유도 구토반응 억제효과는 저용량의 ondansetron(5-HT3 수용체 길항제) 투여에 의해 강화되었으나 고용량 THC에 의한 진토효과에 영향을 주지 않았다. 5-HT3 수용체 길항작용에 의한 진토 효과는 고용량 THC의 다중 작용에 의한 진토 효과에 함몰되고 있음을 시사한다.

THC의 CB1-수용체 효능작용은 도파민 유도성 구토와 뉴로키닌 유도성 구토도 용량 의존적으로 억제하였다. 어떻든, THC는 구토에 관여하는 신경전달 또는 조절 물질들 즉, 도파민, 세로토닌, 뉴로키닌, 프로스타글란딘, 류코트리엔 등의 기작에 직간접적으로 작용하여 구토를 억제하는 것으로 여겨진다.

내인성 칸나비노이드계가 시상하부를 포함하여 중추의 식욕조절 중추에 작용하며 그 주요 기작은 CB1-수용체를 매개로 작동한다는 사실은 널리 알려져 있다. 시상하부에서 CB1-수용체를 매개로 작동하는 작용점(황색 삼각형)을 아래 그림에 정리하였다.

이들 표적에 복합적으로 작용하여 식욕을 조절하나 그 반응은 개체의 상황에 따라 이중적으로 나타날 수 있다. 임상시험에서 THC는 식욕을 촉진하여 음식 섭취를 증가시켰으나 모든 사람에서 그 효과가 나타나진 않았다.

고용량군에 비하여 저용량 THC 투여군이 뚜렸한 식욕항진 효과를 나타내었다. 생쥐 시험에서도 THC 투여는 정신활성을 나타내는 용량 이하 용량에서 식욕을 항진시키는 반면 고용량 투여는 식욕을 감소시켰다.

CB1-수용체 흥분은 교감신경 활성을 억제하여 에너지 소모를 감소시킨다. 그러므로 THC에 의한 CB1-수용체 효능작용은 식욕을 증가시키고 에너지 소모를 감소시켜 체중을 증가시킬 수 있다. 그러나 이러한 반응은 주로 키 대비 중간이하 체중에서 유의성 있게 나타났다. 이는 THC가 저체중 환자에게 도움이 될 수 있음을 시사한다.

화학요법을 실시하는 암환자에서 미각장애는 흔한 부작용이다. 이 증상의 제일 선택 치료는 아연 보충제의 투여이다. Dronabinol 2.5 mg × 2회/1일 투여 임상시험에서 화학감각인자가 개선되었고 미각도 개선되었으며, 그 결과로 식이량이 증가하고 수면이 개선되었다.

THC는 암환자의 식욕부진을 개선하고 체중 감소를 완화시킨다는 보고들이 있지만, Megestrol acetate 800 mg/1일(progesterone 유사 식욕촉진제)과 dronabinol 2.5 mg × 2회/1일 비교 시험에서 dronabinol보다 megestrol의 효과가 우수하였고, 두 약물 병용시 dronabinol은 megestrol의 효과를 강화시키지 못했다.

오히려 olanzapine이 megestrol의 효과를 강화시켰다. 그래서 최근에는 화학요법 환자의 식욕 개선에 칸나비노이드를 권고하는 것에 대해선 논란의 여지가 있다. 임상 시험에서 Dronabinol 15와 20 mg/1일 투여가 암환자의 통증을 완화시켰고 그 효과는 codeine 60과 120 mg/1일 효과와 유사하였으나 감지와 인지, 정신운동활성의 장애와 같은 위해효과도 나타났다.

Nabilone은 (S,S)-(+)-와 (R,R)-(−)-의 라세미체로서 그 구조가 아래 그림과 같이 THC와 매우 유사하다. Eli Lilly사가 합성·개발하여 1985년 FDA 승인을 받았으나 상업적 이유로 1989년 시장에서 자진 철회하였으나 Valeant 제약사가 2004년 Lilly로부터 상업권을 인수하여 2013년 호주와 스페인에서 CINV 치료제로 승인을 받았다.

진토 효과는 dronabinol과 유사한 것으로 여겨지며, 진통 효과를 나타내고 이완과 졸리움, 다행감, 체위성 저혈압, 빈맥을 유발하며 내성이 빠르게 형성되는 특성을 보인다. 기도 저항을 감소시키지만 천식에는 유효하지 않다.

Dronabinol(Marinol®)이 HIV/AIDS 관련 식욕부진과 CINV에 유효하고, Nabilone(Cesamet®)도 CINV에 유효하여 일부 국가들에서 의약품으로 승인을 받아 사용되고 있으나 그 가격이 매우 비싸다.

Dronabinol(Marinol®)2.5mg 60캡슐에 약 639달러, Nabilone(Cesamet®) 1mg 50캡슐에 약 2,055달러로 가격이 매우 비싼 편이라 활용 가치에 대해선 논란의 여지가 있다. 그러저러한 이유로 여전히 공적 검증이 부족한 마리화나와 THC 함유 대마추출물들이 CINV에 적절한 규제 없이 사용되고 있다.

 Dronabinol의 예에서 볼 때, THC 함유 마리화나와 대마추출물은 Dronabinol(Marinol®)과 Nabilone(Cesamet®)에 비해 경제적 기준에서 더 유효할 수 있으나 이를 위해선 제제의 표준화와 적절한 투약 프로토콜의 설정이 선행되어야 할 것이다.