항암신약, 최적 병용파트너 확보에 ‘집중’

2016년 글로벌 항암제 시장규모는 약 1,000억 달러 수준으로 전체 제약시장의 13%를 차지하고 있는 가운데 연평균 성장률도 전체 시장을 리드하고 있다. 이는 2020년까지 12.5%의 초고속 성장률을 이어감에 따라 급격한 시장 확대가 예상되고 있다. 때문에 국내 제약기업은 물론 전 세계적 빅파마들이 암 정복을 위한 치료제 개발에 집중하고 있다. 본지는 글로벌 연구개발 현황과 향후 유망개발 분야를 분석, 정리했다.

>> 항암제, 품목당 임상프로젝트 1.8건

ANALYSIS GROUP 보고서에 따르면 현재 종양학 분야에서 4,000개가 넘는 임상 개발 프로젝트가 진행되고 있다. 이는 특히 초기 임상 단계에서 더 많은 비중을 차지하고 있는데 3상 임상시험에 비해 약 6배 많은 수준으로 파악되고 있다.(표1)

현재 항암제 프로젝트는 임상 개발 제품 1개당 평균 1.8건으로, 전체 임상 개발 제품 1개 당 프로젝트 평균 1.5건 보다 많은 수준이다.

최근 암 관련 분야에서는 기존의 약물 치료법에 대해 내성이 존재하는 것을 입증하는 연구와 함께 질환에 대한 이해도도 깊어지면서 잠재적인 신약 개발의 가능성을 높이고 있다.

예를 들어 난소암은 임상 개발에 128건의 잠재적 혁신신약 프로젝트(임상 3상 프로젝트 8개 포함)가 포진하고 있다. 난소암의 경우 일반적으로 예후가 좋지 않은 만큼 약물 내성 종양에 대한 새로운 치료법이 절실한 상황이다. 이와 함께 자궁암과 폐암의 경우도 임상 개발에 각각 19개와 30개의 잠재적 혁신신약 프로젝트가 포함돼 있는 것으로 나타났다.

다만 여기에 해당하는 파이프라인 제품들은 여전히 명확한 규명이 끝나지 않은 만큼 이미 입증 과정을 거친 제품보다 개발 불확실성이 더 클 수밖에 없다.

특히 여러 회사가 새로운 치료법 개발에서 유사한 접근법을 동시에 경쟁적으로 추구하고 있는 데다 개발 중인 약물이 동일한 작용 메커니즘을 지닌 경우도 있어 시장 경쟁은 더욱 치열해질 전망이다.

임상기관 관계자는 “보건당국의 승인을 먼저 얻어 환자들에게 처음으로 접근할 수 있는 기회를 확보하는 것도 중요하지만 미충족 의학적 요구를 해결하는 데 있어 새로운 접근법을 사용하는 치료제만이 시장에서 경쟁력을 갖출 수 있을 것”이라고 강조했다.

>> IDO·LAG3 등 항암연구 ‘연장선’ 주도

올해는 항암제 분야에서 업데이트가 가장 기다려지는 해로 점쳐지고 있다. 작년 항 PD-(L)1 제제를 이용한 암 치료에서의 큰 도약과 함께 CAR-T와 같은 최첨단 기술의 승인이 기대감을 한껏 더 높였기 때문이다.

현재 항암제 분야에서 광범위한 연구가 진행되고 있는 가운데 특정 임상시험 및 프로젝트들이 주목받고 있다. 특히 올해 ‘다크호스’로 떠오를 것으로 예상되는 새로운 분야는 바로 IDO 저해제다. PD-(L)1과의 조합으로 치료상 이점이 상당 부분 나타날 것이라는 이유에서다.

이 분야를 이끌고 있는 회사는 인사이트(Incyte)社. IDO(Indoleamine 2,3-dioxygenase)는 T세포를 차단하는 일부 암에 의해 생성된 단백질이다.

회사는 Echo-301 임상을 통해 흑색종에서 MSD ‘키트루다’와 ‘에파카도스타트(epacadostat)’ 조합을 테스트 중이다. 또 아스트라제네카와도 비소세포폐암 치료에 ‘임핀지’와 에파카도스타트의 복합을 공동으로 연구하고 있다. 만약 이들 연구가 실패할 경우 에파카도스타트가 적용된 다른 암에 대한 치료 가능성 역시 상당히 낮아질 수 밖에 없는 만큼 연구 결과에 거는 기대가 크다.

이와 함께 주목 받고 있는 또 다른 면역항암제는 BMS가 미국 넥타르(Nektar)社와 공동 개발 중인 Lag3 타깃의 ‘리라틀리맙(relatlimab)’이다. 양사는 흑색종, 신장암, 대장암, 방광암, 비소세포폐암 등 5개 유형 암종에 대해 옵디보와 ‘NKTR-214’의 병용요법을 연구 중에 있으며 표준 치료제와의 효능 및 내약성을 평가할 예정이다. 특히 옵디보가 PD-1 체크포인트로서 면역 억제를 극복하고 ‘NKTR-214’는 T세포 증대를 담당하면서 두 약제 간 시너지 효과를 최대한 끌어낸다는 계획이다. 현재까지 알려진 바에 의하면 옵디보와 결합된 CD122 작용제 ‘NKTR-214’는 PD-L1 음성 환자들에서 일부 반응을 보인 것으로 나타났다.

이와 함께 넥타르사는 티쎈트릭과 복합으로 NKTR-214의 초기단계 임상도 진행 중이다. 다만 일각에서는 앞서 Ox40, CSF-1R, Kir 등 차세대 항암물질들이 보여준 연구 결과처럼 항암치료의 진보 속도에 비해 기대가 지나치게 높다는 우려도 제기되고 있다.(표2)

>> 면역항암제 중심 ‘콜라보레이션’ 주목

기존 항암제의 내성 발생을 극복하기 위한 방법으로 최근 병용요법이 주목받고 있다. 여기에는 항암제 간 콜라보레이션을 통해 시장 주도권을 잡아보겠다는 기업들의 의지가 적극 반영된 것이다.

실제 작년 기준 미국 Clinicaltrials.gov 레지스트리에 등록된 PD-1 및 PD-L1 조합과 관련된 연구만 800여건에 이르고 있으며 대표적으로 BMS와 MSD가 연구범위를 확장 중에 있다.

여기서 항PD-1 제제와 결합한 단일클론항체(mAb) 및 면역항암제 연구는 ‘최다’ 조합으로 기록된 가운데 가장 주목받은 조합은 ‘옵디보+여보이’다.

이 두 약제의 경우 이미 중대한 부작용이 보고되지 않은 만큼 향후 CTLA-4 억제제를 병용하는 데 근거를 마련했다는 평가다. 이는 최다 적응증 타이틀을 보유한 옵디보의 이름값에 더욱 힘을 실어주고 있다.

이와 함께 비소세포폐암 분야에선 화이자의 ‘잴코리’에 ‘키트루다’를 더한 연구가 진행 중이다. 우리나라에서도 지난해 4월 두 치료제 간 병용 임상시험을 승인 받으면서 글로벌에서 추진되고 있는 면역항암제·표적항암제 병용 임상시험이 국내에서도 동시에 진행되고 있다는 데 주목할 만하다.

흑색종에선 로슈의 ‘티쎈트릭’과 제넨텍의 ‘코델릭’ 병용에 대한 임상이 대표적 케이스다. 이들 연구 모두 표적항암제-면역항암제의 조합을 평가하는 임상시험이라는 점에서 공통분모를 지니고 있다.

최근엔 미국국립암연구소(NCI)가 대장암에서 면역항암제 병용요법에 대한 ‘최적의 조합’으로 우리나라 신라젠의 항암바이러스제 ‘펙사벡’을 지목하면서 국내 기업도 글로벌 항암제 시장에서 입지를 강화하고 있다. 이 약은 이미 간암과 고형암에서 각각 옵디보, 여보이와의 병용요법에 대한 전례를 만든 바 있다.

약업계 한 관계자는 “올해 면역항암제 연구는 ‘틈새연구’나 다른 단계의 면역과정에서 작용하는 것을 밝혀내는 임상시험으로 확대될 가능성이 높은 만큼 면역항암제 조합 연구는 글로벌 R&D 트렌드를 계속 주도할 것”이라고 강조했다.

한편 이 밖에도 직접적 결합을 통한 T세포의 활성화는 PD-1과 같은 CEACAM1, LAG3, TIM-3 등 면역체크포인트를 억제하는 방식과 보조활성인자 CD137, CD27, CD40, OX40 등을 자극하는 방식의 면역항암제 개발이 진행되고 있다. T세포의 간접적 활성화 방법으로는 PD-L1과 같은 면역억제기능을 유발하는 인자 IDO, MDSC, TAM, Treg을 억제하거나 화학요법 및 방사선요법을 통해 면역성 세포사멸을 유도하는 방식이 진행되고 있다.

약업계 한 관계자는 “그동안 표적항암제를 통해 시장 주도권을 확보했던 빅파마들이 시장 지배력을 이어가기 위해 면역항암제 개발에 뛰어들거나 병용요법을 모색하고 있다”며 “물론 아직까지 신약 후보물질 대다수는 여전히 표적치료제인 만큼 실제 면역항암제 시대가 도래하기까지는 시간을 두고 지켜봐야 한다”고 말했다.

>>‘항암백신’, 차세대 항암제 기대

지난 2015년 약 3조여 원에 불과했던 항암백신시장이 연평균 17%의 성장을 거듭해 오는 2022년엔 약 8.9조여 원 규모로 성장할 것이라는 분석이다. 항암백신은 암 특이 항원을 암환자에게 투여해 면역시스템을 활성화시킴으로써 암을 치료하는 면역치료제다.(그림1)

사실 현재까지 항암백신은 인유두종바이러스(HPV)에서 MSD ‘가다실’과 GSK ‘서바릭스’가 임상적 개념을 증명하고 한계점을 실감한 수준으로 항암백신의 궁극적인 목표인 항암 적응증 획득을 위한 다수의 연구가 진행 중이다.

BRIC 보고서에 따르면 최근 면역항암제를 항암백신 개발의 중심축으로 수 백 건의 병용임상이 진행 중이다. 이 중 가장 효과적일 것으로 추론되는 방안은 항원 특이적인 종양내면역세포(TIL)를 면역치료백신으로 유도하고 종양내 면역억제환경에서의 T세포 제동을 면역항암제로 풀어주는 치료 전략이다.

이를 통해 기존의 60~85%에 달하는 항 PD-1 억제제 무반응자에 대해 TIL을 증가시킴으로써 치료율을 월등하게 향상시킬 수 있을 것으로 기대하고 있다. 전문가들은 향후 2~3년 내에 항암백신이 임상적 혜택을 제시하는 근거들을 확보할 것이라고 예측하고 있다.

항암면역치료의 핵심에는 T세포가 중심에 있다. 때문에 T세포를 활성화하는 자극제와 활성을 억제하는 면역항암제, T세포의 소멸에 따른 림프구결핍증을 해결하기 위한 IL-7 등이 항암백신치료의 중심축에 자리 잡을 것으로 점쳐지고 있다.

BIOIN 보고서에 따르면 현재 글로벌 전체 항암 파이프라인의 약 20%에 해당하는 1,300여개의 항암 백신 관련 제품들이 개발 중에 있으며 미국 임상시험 등록기관인 ClinicalTrials.gov 기준, 암 백신 임상시험은 약 300여건이 등록돼 있다.

항암백신은 향후 백혈병, 림프종, 골수종 치료에 크게 기여할 것으로 기대되고 있으며 제네릭 및 바이오시밀러의 진입으로 인한 경쟁도 한동안은 없을 것으로 예상되고 있는 만큼 시장경쟁력도 충분하다는 평가다.

실제로 지난 2010년 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받은 전립선암 백신인 ‘프로벤지’의 경우 현재까지 유일한 약물인 데다 예방 백신의 경우도 특허만료 시점까지 여유가 있어 2022년까지 암 백신 시장의 매출 성장에 큰 영향을 미치지는 않을 전망이다.

한편 글로벌 항암백신 시장에서 현재 가다실과 서바릭스 같은 암 예방 백신이 시장의 대부분을 차지하고 있지만 이는 향후 치료 백신의 등장으로 점유율의 변동이 예측되고 있다.

>>빅파마, 항암바이러스 병용 ‘급증’

항암바이러스는 바이러스의 자연상태 그대로나 일부 유전자의 조작을 통해 만들어 진다. 이를 통해 직접적으로 암세포를 분해하거나 면역세포의 활성화를 유도하며 특히 종양에만 선택적으로 작용하는 억제 물질을 생산하는 등 다양한 방식으로 암세포를 공격한다.

최근에는 바이러스 DNA에 사이토카인이나 종양 억제 단백질을 만들어낼 수 있는 유전자를 삽입하는 시도까지 진행되고 있는 등 전 세계적으로 항암바이러스 개발 연구가 급증하고 있다.

실제로 약업계는 최근 항암바이러스를 기존 치료방식과 함께 사용하는 병용요법에 주목하고 있다. 이는 항암바이러스가 면역항암제 개발에서 중요하게 여겨지는 ‘면역 활성화’ 과정의 증진을 유도하는 것으로 알려졌기 때문이다.

최근엔 이를 입증하려는 다양한 비임상시험 결과들도 발표되고 있어 앞으로 진행될 초기 임상 결과에 이목이 집중되고 있다. 실제 지난 미국암학회(AACR)에서 발표된 신약 개발 방식 중 전년 대비 가장 많은 증가를 보인 분야도 ‘항암바이러스’인 만큼 무한한 잠재력에 기대가 모아지고 있다.

국내에서는 신라젠이 BMS의 ‘옵디보’, 아스트라제네카 ‘임핀지’, 사노피·리제네론 ‘REGN2810’ 등 다양한 면역관문억제제와의 병용요법을 통해 임상을 진행 중이다.

글로벌에서는 머크가 지난 2월 항암바이러스 개발사인 바이랄리틱스(Viralytics)社를 3억 9,400만 달러(약4276억원)에 인수했으며 5월에는 존슨앤존슨이 10억 달러(약1조1천억원) 규모의 인수 계약을 발표했다. 상대 기업은 베네비어(BeneVir)로 ‘T-Stealth’라는 항암바이러스 플랫폼을 개발 중인 기업이다.

현재 항암바이러스는 이론적으로 상당히 이상적인 항암제라는 게 전문가들의 견해다. 하지만 여전히 넘어야 할 관문도 존재한다. 심각한 부작용이 발생하지는 않았지만 동물실험에서 확인한 만큼의 효능을 입증하지 못한 게 대표적인 사례로 지적되고 있다.

약업계 관계자는 “항암바이러스는 면역항암제 등 기존치료방식과 함께 사용할 경우 강력한 효과를 발휘할 것으로 기대되고 있다”면서 “투여 방식이나 용량의 결정 문제, 바이오마커 확립, 대량 생산 및 품질관리를 위한 규제 마련 등 본격적인 상업화를 위한 준비가 필요한 시점”이라고 분석했다.

이헌구 hglee@pharmnews.co.kr 다른기사 보기