미국 종양학회(ASCO) 연례학술대회가 지난달 31일부터 4일까지 5일간 미국 시카고에서 열려 여러 종양관련 치료 신약후보 및 기존 제제의 주목할 만한 최신 임상결과들이 발표됐다.

미국 임상학술대회 중 최대 규모를 자랑하는 ASCO 연례행사라서 상당히 많은 제제들의 임상연구가 소개돼 참석자들의 주목을 받았다.

특히 이번 대회는 항암치료에 있어 새로운 트렌드 알림은 물론 길리어드 사이언스의 종양학 부문 진출 신호탄, 과거 임상실패로 사장될 뻔 했던 제제의 부활 등 풍성한 화제를 몰고 왔다. 이번 대회 가운데서도 주목 받은 제제들을 중심으로 그 임상결과를 소개한다

여보이+Nivolumab (BMS)

CTLA-4 억제와 PD-1 억제용 단일클론항체 결합
각 제제별 단독요법에 비해 안전성 면에서 탁월

이번 행사는 ‘면역요법제제’들이 종양학 부문의 차세대 주요 치료제가 될 것이란 강력한 메시지를 전세계에 알린 계기가 됐다.

그러한 제제들 가운데 특히 눈길을 끈 약물은 브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS)가 선보인 자사 흑색종 치료용 단일클론항체 여보이(Ipilimumab)와 현재 임상3상을 준비 중인 또 하나의 흑색종 치료용 단일클론항체 Nivolumab의 복합제제.
인체의 ‘세포독성 T 림프구(CTLs)’는 암세포를 인식하고 이를 파괴하는 기능을 하기 때문에 종양학 면역요법제 적용에 있어 매우 중요한 위치를 차지하고 있다.

그러나 CTLs에는 일정 수준이 경과하면 암세포 파괴작용을 더 이상 진행하지 않는 자체 정지기능이 문제인데 ‘여보이’의 CTLA-4 억제작용은 이런 기능을 끄는 기전을 통해 CTLs가 계속적으로 암세포를 찾아내 파괴토록 만든다.

‘면역글로불린 G4 (IgG4)’ 단일클론 항체인 Nivolumab은 ‘세포계획死 단백질 1 (Programmed Cell Death Protein 1, 일명 PD-1)의 리간드 활성화를 차단하는 작용기전을 통해 CTLs의 자체 정지기능을 끄는 작용을 하게 된다. 이렇듯 여보이와 Nivolumab은 CTLA-4나 PD-1을 표적으로 해 환자 면역체계를 강화시켜주게 된다.

Nivolumab은 악성 흑색종, 신장암, 비소세포폐암 등의 3개 암종에 대해 작년에 끝난 임상2상을 통해 각종 암종에 대한 안전성 측면에 있어 여보이보다 우수한 특성을 보인 것으로 나타난 바 있다.

특히 작년 6월 2012 ASCO 연례학술대회에서 이 제제의 비소세포폐암이 포함된 임상결과가 발표됐을 당시 현장의 학자들과 시장전문가들 모두를 놀랐는데, 이는 통상적으로 그간 폐암은 ‘면역원성 종양(Immunogenic Tumor)’이 아닌 것으로 취급돼와 면역요법에서 제외돼왔었기 때문이다. 이를 계기로 향후 종양학 면역요법 제제에 있어 항PD1 계열이 주종을 이루게 될 것으로 전망하는 전문가들이 다수 출현했다.

이렇듯 흑색종 치료용의 두 개 항체를 혼합해 52명의 흑색종 환자에게 12주간 적용해 본 이번 임상에선 환자의 약 33%에게서 빠르게 종양이 80% 이상이 감소하는 암세포 퇴행이 관찰됐다.

이는 각 제제별 단독요법에 비해 우수한 효능을 보인 것으로 이번 임상을 주도한 뉴욕의 메모리얼 슬로안-케터링 암센터 연구진은 밝혔다. 이러한 결과를 토대로 회사는 이 복합제제에 대한 임상3상을 준비 중에 있다.

▶MPDL3280A (로슈)

PD-L1 억제용 단일클론항체 제제
각종 고형암 적용에 우수한 약물반응 관찰


이번 학술대회에서 BMS의 복합제제와 함께 또 하나의 주목 받은 면역요법제제로는 로슈/ 제넨텍이 개발 중인 단일클론항체 ‘MPDL380A’. 이 제제 역시 항PD-1 약물로서, 면역조절자 역할을 통한 환자의 면역체계 강화를 목적으로 한다. 같은 항PD-1 계열이지만 BMS의 Nivolumab과는 다소 다르게 ‘PD-1의 리간드 1(PD-L1)’에 대한 작용기전을 지닌 차이점이 있다.

폐암, 신장암, 흑색종 등 각종 고형암 환자 140명을 대상으로 한 이번 임상에서 이 제제는 전체 환자의 21%가 더 이상 암의 진행이 일어나지 않는 등의 우수한 약물반응을 끌어낸 것으로 관찰됐다.

이에 대해 이번 임상을 주도한 미국 예일대학병원 종양학자 로이 허스트 박사는 “이 제제의 현재 진행 중인 각종 고형암 관련한 아바스틴이나 젤보라프 등과의 복합요법 시험과 함께 이번 단독요법 임상을 통해 면역요법은 많은 암종에 대한 광범위한 적용이 가능한 치료옵션이 될 것으로 확신한다”고 밝혔다.

로슈는 현재 이 제제에 대한 폐암환자 대상의 임상3상을 준비 중인 것으로 파악되고 있다.
지난 수 십 년 간 종양학자들은 왜 인체의 면역체계가 암세포를 침입자로 간주하지 못해 이를 공격하지 않는지에 대한 원인을 찾기 위해 노력해 왔다.

이에 대한 실마리를 최근에야 겨우 찾게 됐는데, 이에 따르면 암세포는 면역체계 내 파수꾼인 T세포의 공격을 피하기 위해 인체의 작동기전을 훔쳐 스스로를 자연스런 구조인양 위장하는데 능하다는 것이다.

따라서 종양학에 있어 최근의 면역요법 개발 붐은 이런 연구결과를 반영한 것으로 앞으로 속속 등장할 각종 면역제제들은 항암 화학요법에 있어 주요한 자리를 차지할 것으로 예상케 한다.

시장분석가들은 면역요법제제들의 향후 연간 매출이 최대 200억 달러에 이를 것으로 보고 있으며, 이는 콜레스테롤 저하용 스타틴 제제 시장 매출과 맞먹는 것이다.

▶Lambrolizumab (미국머크)

PD-1 억제용 단일클론항체 제제
흑색종 관련 최초 BTD 약물로 우수성 입증

지난 4월 미국머크의 PD-1 억제용 단일클론항체 Lambrolizumab은 전이성 흑색종에 있어 FDA로부터 ‘돌파구 요법 지정(Breakthrough Therapy Designation, BTD)’을 받은 바 있다.

BTD는 작년 7월 개정된 보건법에 따라 새로이 시작된 FDA 프로그램. 이에 따르면 심각하게 생명을 위협하는 질병에 대해 특별한 치료법이 존재하지 않는 상황에서 해당 실험약물이 한 개 이상의 임상에서 상당한 효과를 보였을 때 지정되며 이를 토대로 향후 승인절차에 있어 Fast Track 적용과 각종 특혜가 따르게 된다.

BTD의 최초 적용약물은 올 1월 Vertex제약의 낭포성섬유증 관련한 두 개의 약물이었으며, 이 후 주로 유전성 난치병에 적용됐지만 흑색종 관련 적용은 이번 Lambrolizumab이 최초이다.

이 제제에 대한 이번 학술대회에서 발표는 BTD적용을 가능케 했던 작년 말의 임상1b 결과 와 현재 진행 중인 임상2상 현황을 중심으로 이뤄졌다. 임상1b에서 적용됐던 132명의 수술불가 전이성 흑색종 환자 대상의 12주 투여 임상결과에선 데이터를 획득할 수 있었던 85명 환자 중 51%에서 항암반응을 확인했다. 특히 그 중 9%의 환자에게선 암 진행의 완전한 정지가 관찰됐다.

주목할 사항은 ‘말기 흑색종’ 치료의 표준약제로 통하는 여보이로도 효과를 보지 못한 27명의 환자에 대한 적용 결과였는데, 이 중 41%가 긍정적 항암반응을 보인 것으로 나타났다.

이 제제의 가장 흔한 역작용은 피로감, 발진, 설사, 메스꺼움, 관절통증, 열, 가려움증 등인데, 이는 항PD-1 계열에서 공통적으로 나타나 많은 부분이 면역관련에서 오는 작용으로 파악되고 있다. 이에 대해 Lambrolizumab 임상연구진은 이러한 역작용이 자연히 해소됐거나 심각한 진행 없이 모두 치료됐다고 밝혔다.

한편 현재까지 파이프라인 상에 PD-1이나 PD-L1 약물이 없는 동사의 경우 종양학부문 개리 니콜슨 사장은 이번 학술대회에서 “우리 회사 역시 면역요법 제제 개발에 대한 많은 관심을 갖고 있다”고 전제 한 후 “회사 개발전략은 자사 보유의 여러 표적 항암치료제들을 서로 혼합해 최적의 결과물을 도출해 내는 것”이라고 밝혔다.

▶Mekinist (글락소 스미스클라인)

MEK1/MEK2 억제제로 BRAFㆍKRAS 변종에 강세
KRAS변이형 비소세포폐암은 도세탁셀과 비슷한 효능

Mekinist(Trametinib)는 전이성 흑색종 치료용의 ‘마이토젠 활성형 단백질 키나제 키나제 (Mitogen-activated Protein Kinase Kinase, MEK)’ 억제제로서, 이번 학술대회 직전 FDA의 승인을 얻었다.

MEK은 MEK1과 MEK2가 있으며 몇몇 암종에서 그 진행을 촉진하는 신호전달 통로인 MAPK/ERK 경로를 활성화시키는데 영향을 미친다. 따라서 MEK 억제를 통해 해당 암의 진행을 통제할 수 있다. 특히 그 변이로 세포증식을 촉발, 암을 유발하는 유전자로 알려진 BRAF나 KRAS에 대한 작용에 강해 ‘BRAF 변이형 흑색종’과 ‘KRAS/BRAF 변이형 직장결장암’ 치료에 강점을 갖는다.

Mekinist는 MEK1과 MEK2 모두에 대한 억제기능을 지녀 BRAF 변이형 흑색종에만 처치되는 젤보라프(Vemurafenib)보다 우수한 효능을 발휘할 것으로 판단되고 있다.

이번 학술대회에서 발표된 임상은 이 제제의 ‘KRAS 변이형 비소세포폐암’ 관련한 도세탁셀과의 비교시험. 세포분열 억제의 화학요법제에 있어 거의 표준치료제 취급을 받는 도세탁셀의 위용을 해당 암에 있어선 뛰어넘지 못한 결과를 보였다. 그러나 약물반응률에 있어 Mekinist는 도세탁셀과 같은 수준인 12%의 우수한 수치를 보였다.

한편 Mekinist와 아스트라제네카가 개발 중인 BRAF 억제제 Selumetinib 간의 복합요법 임상결과도 발표됐다. 이에 따르면 BRAF 변이형 직장결장암 환자와 BRAF 억제제로 치료실패를 경험한 BRAF 변이형 흑색종 환자에 대한 적용 결과가 기대에 미치지 못한 것으로 확인됐다.

▶Idelalisib+리툭산 (길리어드 사이언스/로슈)

PI3K 억제 항암제와 항CD20 자가면역질환제 간 결합
B세포성 악성종양에 시너지효과 확인

항바이러스 제제의 절대강자 길리어드 사이언스는 이번 대회를 통해 종양학 부문에도 만만찮은 존재감을 보여준 계기를 마련했다는 평가이다. 길리어드는 6억 달러에 인수, 현재 ‘만성림프구성 백혈병(CLL)’, 비호지킨 소포림프종(iNHL)’ 등에 적용시험 중인 ‘포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)’ 억제제 Idelalisib과 로슈의 항CD20 제제 리툭산(Rituximab)과의 복합요법 임상 결과를 발표했다.

PI3K는 세포증식, 분열, 확산 등 자연적이지만 어떤 이유에서 암으로 발전할 소지가 있는 B림프구 세포기능에 관여하는 효소이다. 또한 CD20은 B림프구의 표면에서 발견되는 단백질로, 리툭산은 이의 억제를 통해 B림프구를 파괴해 자가면역질환을 치료하게 된다.

따라서 B림프구 관련 두 종류의 복합약물은 B세포성 백혈병 및 림프종에 그 시너지효과가 클 것으로 사료됐다.

이번에 발표된 결과를 보면, 치료경험이 없는 65세 이상 고령 CLL환자 64명을 대상으로 한 이번 시험에서 약물의 ‘완전반응률(CRR)’은 19%, 그리고 ‘전체반응률(ORR)’은 97%를 기록했고 93%의 환자가 24개월의 ‘질환무진행성 생존률(PFS)’을 보이는 등 매우 고무적인 수치를 기록했다.

이에 대해 이번 임상을 주도한 텍사스의대 앤더슨 암센터 수잔 오브라이언 박사는 “화학요법을 피할 수 있거나 늦출 수 있으면서 CLL의 진행을 둔화시키는 새로운 요법이 출현한다면 이는 임상의학계에서 기다려 온 진일보한 치료옵션이 될 것이 확실하다”고 전제한 후 “이번 두 약물의 복합요법 임상은 CLL환자와 의사들에게 그러한 희망을 줄 수 있는 강력한 결과를 도출한 것으로 판단된다”고 말했다.

한편 길리어드 사이언스는 Idelalisib 외에도 골수섬유증 치료용 JAK 억제제 Momelotinib, 골수섬유증, 췌장암, 직장결장암 치료용 단일클론 항체 Simtuzumab, B세포성 악성종양 치료용 Syk 억제제 등을 임상1~3상에 고루 포진시켜 연구 중에 있다.

▶Olaparib (아스트라제네카)

PARP 억제기전 BRACA1/BRACA2 변이성 암종 치료
유방암ㆍ난소암치료 확인 및 다른 암종에도 효과 추정

‘폴리ADP 리보스 폴리메라제 (PARP)’ 억제제인 Olaparib은 그간 많은 시행착오를 거치며아스트라제네카를 곤혹스럽게 해 온 제제였다.

PARP는 DNA 수복과 ‘세포계획死(Programmed Cell Death)’에 관여하는 효소로서, 난소암, 유방암, 전립선암 등을 종종 유발하는 인자인 ‘BRACA1과 BRACA2의 유전자변이’에도 관계가 있다. 따라서 이의 억제는 각종 해당 암종에 대한 치료가 가능함을 의미한다.

동사는 이 제제의 임상1상에서 얻은 만족할 만한 결과를 토대로 혈청 난소 종양에 대한 대규모 임상2상을 진행했으나 2011년 12월 만족할 만한 결과를 얻지 못하고 결국 임상3상의 진입에 실패했다. 이에 대한 동사의 손실은 당시 2억8,500만 달러로 추정될 만큼 큰 타격이었고 추가적인 주가하락을 감수해야 했다.

다시 한번 각종 암종에 대한 임상2상을 통해 명예회복을 노리는 이 제제의 BRACA1/ BRACA2 변이성 유방암, 난소암 관련한 임상결과가 이번 대회에서 발표됐다.

해당의 임상암환자 98%가 전이성 암치료용의 표준 화학요법을 3단계에 걸쳐 받은 전력이 있는 등 모두 이전에 강한 치료를 받았던 환자 298명을 선별해 진행했던 이번 임상에서 보인 약물반응률은 표준 화학요법에 비해 유의할 만한 역작용 없이 더 우수한 효과를 보이는 것으로 나타났다.

이를 통해 학계는 관련 유방암, 난소암에 대한 효과는 검증된 것으로 보고 있는데, 이에 더해 임상결과 해석을 통한 가설을 토대로 이 제제는 전립선암과 췌장암에도 효능을 보일 것으로 판단하고 있다.

과거 Olaparib의 시행착오를 지켜보며 자신들의 파이프라인 상에 있던 PARP 억제제를 어떻게 해야 할지 고민하던 아스트라제네카, 애브비, Biomarin제약, Clovis종양학社 등은 이번 임상결과에 매우 고무돼 있을 것이라는 시장분석가들의 분석이다.

▶Kyprolis+Revlimid+덱사메타손 (Onyx 제약/Celgene) 

선택적 프로아테좀 억제제와 탈리도마이드 파생약물에 스테로이드 결합
다발성골수종에 탁월한 효과 입증

Onyx제약과 Celgene은 서로의 골수종양 제제에 대한 복합요법을 공동으로 시험해 발표했다. Onyx제약의 Kyprolis(Carfilzomib)는 에폭소마이신으로서, 선택적 프로테아좀 억제 기전을 지니며 이를 통해 다발성골수종 치료제로 작년 7월 FDA승인을 얻은 바 있다.

Celgene의 Revlimid(Lenalidomide)는 탈리도마이드에서 파생된 약물로서, 탈리도마이드는 1950년대 말 수면제로 개발됐다가 임산부의 입덧 방지제로 변모한 제제이다.

그러나 수년 후 이 제제는 태아 기형을 유발하는 것으로 밝혀져 사용중지 됐으나, 이 후 이 약물이 다발성 골수종, 나병결절홍반, HIV증상 등에 효과가 있음이 새로이 밝혀지면서 현재는 해당 질환에 유용하게 쓰여지고 있다.

이를 기반으로 한 Revlimid는 직접적 종양세포 적용 기전과 종양세포 생존환경에 대한 억제 기전, 그리고 면역조절자 기전 등 3개의 주요기전을 통해 혈액암종과 고형암종을 막론하고 광범위하게 사용되고 있다.
이러한 두 가지 항암제에 항염증 및 면역억제 기능의 스테로이드인 덱사메타손을 결합해 ‘재발성이나 진행성 다발성골수종’ 환자 84명을 대상으로 한 이번 임상에서는 기존의 Revlimid 처치가 실패한 환자가 42%나 포함돼 있었음에도 불구하고 약물의 ORR이 69% (최대 허용량에선 76.9%)에 달하는 등 상당히 우수한 결과를 보였다.

현재 이 복합약물은 다발성골수종 외에도 만성 림프성백혈병 및 小림프성백혈병(SLL) 관련한 여러 임상2상과 3상이 계속 진행 중에 있다.

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