제약산업의 꽃은 ‘신약개발’

제약의 꽃은 신약개발이다. 신약개발은 성공하는 순간 제약회사를 정상으로 올려놓기도 하고, 개발 실패로 인해 나락으로 떨어뜨리기도 한다. 세계적인 제약 기업인 아스트라제네카는 오메프라졸, 에이자이는 도네페질, 암젠은 EPO 단 한 개의 신약을 통해 단숨에 세계 정상의 제약회사로 등극했다. 이러한 예를 들지 않더라도 모든 제약회사가 꿈꾸는 글로벌신약개발은 우리나라의 제약회사라고 다를 리가 없다.

특히 작년에 단행된 대폭적인 약가 인하와 리베이트와 관련된 쌍벌제의 실시 등과 더불어 갈수록 더 심각해지는 약물의 사용제한 및 참조가격제, 대체조제 등 수많은 정책적 폭탄이 잠재하고 있는 제약 현실을 감안한다면 글로벌 신약을 개발하고자 하는 마음은 단순히 희망사항을 넘어선 생존과 직결된 문제라는 생각이 든다. 이러한 신약의 개발에는 많은 비용이 든다.

신약 개발 비용 및 리스크

최근 들어 신약 개발 비용은 천문학적으로 높아졌고, 매년 더 높아지고 있다. 보통 신약 하나 개발하는데 1조 원 든다는 얘기들을 하는데, Forbes의 Matthew Herper라는 기자가 이에 심도 있는 조사를 해 본 결과 실제로는 1조가 아니라 약 4조~11조 원 정도가 소모된다고 한다.

흔히 알려진 것과 다른 결과가 도출된 이유는 ‘실패한 신약'에 대한 소모 비용까지 계산에 포함했기 때문이다. 예를 들어 2011년 노바티스가 10개의 신약 개발을 추진했고 이 중에 8개가 실패했다면 2개의 신약 성공에 들어간 비용은 10개의 신약 개발 비용과 같다고 놓고 신약 1개 개발 비용을 계산했다.

가장 효율적으로 신약 개발을 한 회사는 암젠으로 1개당 36억 달러를 썼고, 그 다음이 노바티스로 39억 달러이고, 가장 비효율적으로 비용을 소모한 회사는 아스트라제네카로 개당 110억 달러 그 다음이 GlaxoSmithKline으로 81억 달러를 소모했다. 신약 개발 비용의 90%는 임상시험에 소모된다.

1, 2, 3상 임상을 거치면서 소모되는 비용은 엄청난데 이 과정에서 거절되면 그 동안에 소모된 모든 노력과 비용은 그냥 거품처럼 사라져 버린다. FDA의 신약 허가 기준은 Vioxx 등의 시장 실패 신약(시장에 출시되고 5년이 지난 시점에서 독성이 인정돼 시판이 중지된 신약으로, 단일 약 실패로 인한 피해액이 최고로 알려져 있고, 이로 인해 피해를 본 환자들의 추산 숫자도 수만 명 단위) 등으로 인해 점점 더 강화되고 있으니, 신약 개발 비용이 쉽사리 줄어들 것 같지 않아 보인다. 따라서 신약 개발의 리스크를 낮추는 과정이 필요하다.

신약개발 과정서 고려할 점

글로벌 신약개발과정에서 중요하게 고려해야 할 내용은 무엇일까? 신약의 개발은 크게 3단계의 과정으로 분류해 볼 수 있다.

▷1 단계 : 물질의 발견 및 합성, 제제, 기준의 설정 등 CMC.
▷2 단계 : 동물을 통한 약효, 약리의 검증 및 안전성의 확인을 하는 비임상,

▷3단계 : 인체를 통한 안전성 및 유효성을 검증하는 임상시험의 3단계로 나눌 수 있다.

모든 과정이 다 그렇지만 물질의 발견부터 합성, 제제, 완제품을 만들기까지 모든 CMC자료에는 단계, 단계마다 합리성과 타당성이 부여돼야 한다. 이는 처음 합성한 물질의 물리, 화학적 성질이 변할 수 있기 때문이다. 처음 만든 물질과 최종 허가 시 물질이 다를 수 있음이다.

따라서 모든 과정의 변화에 대한 연구노트가 언제, 어떻게, 왜 변화했는지 자세한 부분까지도 기술돼야하며, 이전과 달라진 서로 다른 물질의 성질을 파악하기 위해 자세한 시험이 이루어져야 한다.

합성과정의 변화, 물질의 입자도, 크리스탈 모양, 염 및 수화물 등을 선택한 정당한 이유를 설명해야 하며, 각각의 설정에 따른 실험결과가 뒷받침돼야 한다. 이러한 차이는 용출, 생체이용율, 상호작용, 이상반응 등의 임상적인 결과로 나타나기 때문에 정밀한 과학적 가설이 필요하다. 일례로 API를 만드는 과정에 밀링을 해야 하는 경우가 있다. 그렇다면 그 이유는 무엇인지 설명이 필요하다.

단순히 용출이 잘되게 해 생체이용율을 높이자는 의도인지 아니면 타정을 원활하게 하기 위함인지 목적에 따른 설정과 결과의 증명이 필요하다. 이러한 원료물질, 완제의 품질을 보증하기 위한 기준 설정 및 시험 방법도 과학적인 근거를 제시하고 글로벌 신약을 기대한다면 KP보다 USP 같은 세계적으로 통용될 수 있는 기준을 설정해야 한다. 이미 비슷한 물질의 성질을 그대로 적용하는 것은 상당히 위험한 일이다. 화학적 구조가 다르고, 물성이 다르다면 다른 방법으로 구별하고, 다른 결과가 도출될 수 있다는 생각을 해야 한다.

비임상시험도 마찬가지이다. 실험실에서 약리작용의 확인 및 실험동물을 통한 독성의 확인은 규정에 따른 각 종의 동물들에서 다양한 독성 실험을 통해 인체에 투여했을 때 나타날 수 있는 부작용 및 이상반응을 예측하고, 약리작용기전을 규명하고, 약물 동태 및 약역학 등을 살펴봄으로써 사람에게 투여 시 임상반응을 예측 가능하도록 해 준다.

통상 임상시험은 각 단계별로 한 건의 임상시험만으로 모든 과정에서의 안전성과 유효성을 설명할 수 있다는 자신감과 편견을 버려야 한다. 임상시험에서는 사람에서의 독성을 보는 1상 임상시험은 동물에서의 독성시험을 기반으로 한다. 그럼 얼마부터 시작해야 할까.

동물에서 나타난 특히 랫트(rat)에서 독성이 나타나는 용량의 1/10부터 시작하는 것이 일반적이다. 1상에서 용량을 제한해야 하는 독성이 나타난다면 곧 바로 용량 증량을 중지하고 또 다른 용량 증량 방법을 통해 인체에서의 안전한 용량을 확인해야 한다.

약물대사에 따른 Cytochrome P450에 따른 inducer, inhibitor 등을 검정해야 하며, 흔히 많이 병용 처방되는 약물과의 상호작용 규명이 필요하다. 용법은 반감기에 따라 복용법이 결정되는데 반감기가 길어 1일 1회 요법이 가능하다고 생각되더라도 과연 1일 1회 요법이 1일 2회 요법, 또는 1일 3회 요법과 비교해 임상적으로 유효성, 안전성이 낫다고 하는 점을 증명해야 한다. 용량 또한 여러 차례의 용량 반응시험을 통해 가장 적절한 최소 유효 용량을 발견하지 않으면 독성의 우려가 있을 수 있다.

다양한 형태의 2상 임상시험을 통해 용량을 결정하고, 용법을 확인하고, 비교를 통한 우위를 증명해야 한다.

3상에서도 주의해야 할 점이 많다. Placebo run in 기간이 적절하게 설정이 돼 있는가, 치료기간은 안전성과 유효성을 입증하기 위해 충분한가. 만성질환인 경우 최소 1년짜리 장기 검증시험이 필요하고, 항암제 및 고혈압치료제, 당뇨치료제 등은 대리변수가 아닌 아웃컴을 통한 실질적인 효과를 입증해야 한다. 이를 위해서는 3-5년에 걸친 장기 아웃컴 연구가 필요하다.

이러한 신약개발에 있어 정말로 중요하게 고려해야 할 사항은 다음과 같다.

▷기본에 충실하라. 필요한 시험은 모두 실시하고, 예측되는 결과도 검증하라.
▷모든 변화과정을 세밀하게 기록하라.
▷모든 과정의 산물, 자료 및 시험 결과를 보존하라.
▷합리성을 제시하라.
▷결과를 재검하라.
▷결과의 interpretation은 전문가와 함께 상의하라.

임상시험 실시 현황

의약품임상시험의 선진화는 신약 강국으로 가는 과정에서 매우 중요한 화두이다. 임상시험은 신약의 개발과정에서 가장 어렵고도 중요한 단계로, 실패에 대한 많은 위험성을 안고 있다. 임상시험전문 사이트인 ClinicalTrials.gov에 따르면 2013년 3월 현재 총 141,386 건의 시험이 182개국에서 진행되고 있다.

우리나라의 상황은 식품의약품안전처 보고에 따르면 2012년 임상시험계획서 승인현황을 분석한 결과, 임상시험 승인건수가 총 670건으로 2011년(503건)에 비해 33.2% 증가했다.

이는 다국적 제약사 및 국내 제약사의 투자확대, 국내 임상시험 인프라 확대, 임상시험 관련 규정의 국제조화 등에 따른 것으로 분석됐으며 2012년 승인된 임상시험의 주요 특징은 다국가 임상시험 증가 추세, 종양·만성성인병 치료제 중심, 초기단계 임상시험 급증, 임상시험의 서울·경기지역 편중 등으로 밝혀졌다.

실제로 국내 임상시험은 매년 증가추세를 보이고 있으며, 2011년 309건에서 2012년 367건으로 전년대비 18.8% 증가했다. 또한 임상시험 인프라의 구축 등으로 인한 다국가 임상시험은 2009년 202건, 2010년 210건, 2011년 194건 등으로 최근 감소하다가 2012년에는 303건으로 전년 대비 56%로 급증했다.

이 또한 2009년 글로벌 경제위기가 의약산업에도 이어져 투자 감소, 신약개발 중단, 인수·합병(M&A) 등으로 다국적 임상시험이 감소 추세였으나 최근 국제 경기가 일부 회복됨에 따라 다국적 임상시험이 재개되고 있는 것으로 판단된다.

임상시험의 치료영역별로는 항암제 184건(27.5%), 중추신경계 68건(10.1%), 심혈관계 59건(8.8%), 호르몬·대사기계 57건(8.5%), 소화기계 56건(8.4%) 순서였다. 국내 임상시험은 항암제(64건), 심혈관계(46건), 소화기계(44건), 호르몬·대사기계(38건), 중추신경계(35건)의 순이었고, 다국가 임상시험은 항암제(92건), 중추신경계(33건), 면역억제제(33건), 항생제(28건), 호흡기계(23건) 등의 순서였다. 최근 제약사들은 서구화된 식습관과 고령화 사회 등에 따른 국내 질병의 변화에 맞추어 항암제 및 만성성인병 치료제의 개발에 주력하는 추세다.

특히 국내 연구·개발(R&D) 추세가 개량 신약, 새로운 조성의 복합제 등의 개발경향이 두드러지면서 다른 의약품에 비하여 상대적으로 의약품시장이 큰 심혈관치료제의 개발에 주력하고 있는 것으로 분석된다고 보고 있다. 임상단계별로는 1상이 160건(24%)이었으며, 2상은 105건(16%), 3상이 227건(34%), 연구자 임상은 172건이었으며, 국내 임상시험의 경우 1상(128건) 〉 3상(47건) 〉 2상(30건)의 순으로 나타났는데, 이는 국내 제약사들이 개량신약, 복합제 등의 개발이 활성화되고 있는 데 따른 것으로 보여진다.

다국가 임상시험은 3상(180건) 〉 2상(75건) 〉 1상(32건) 순이었으며, 특히 신약의 초기 개발에서 국제 경쟁력 지표가 되는 초기 임상 1상의 경우 2011년(19건) 대비 68% 증가했다. 이는 국내 임상시험실시기관의 의료전문인력, 시설 등 인프라, 임상시험의 질적 수준 등이 국제적으로 인정받고 있음을 나타내는 지표라 할 수 있다.

임상시험 선진화를 위한 과제

▷신약의 도출을 위한 기초 과학의 육성

우선 신약의 발견을 위한 기초과학의 육성은 아무리 강조해도 넘치지 않는다. 신약에 대한 방대한 라이브러리를 갖추고, 이를 통해 히트 컴파운드를 찾고 적정화하는 과정은 제약회사뿐만 아니라 아카데미에서도 충분히 수행할 수 있는 능력이 있다. 단지 이를 공동으로 개발을 진행하는 과정에는 치밀하게 분업화된 업무수행과 초심을 잃지 않는 서로에 대한 존경과 예의, 그리고 철저한 비용 및 이익에 대한 약속 이행이 중요하다.

기초과학 육성을 위한 정부 지원에서 눈먼 돈 나누어 먹기 식의 배분은 이제 지양해야 하며, 학교와 산업의 연계라는 철저한 검증 속에 R&D 비용을 책정하고 관리하는 시스템이 가동돼야 한다. 막대한 금액은 아니었지만 상당한 기초과학 육성 및 신약후보물질의 도출을 위한 비용이 전부 어디로 가버렸는지 생각해 볼 일이다.

과제 선정에서부터 성과물을 이끌어내는 과정 및 후보물질 도출까지 철저한 게이트 검정으로 진행 및 결과를 평가하고, 비용대비 효율을 측정하는 노력을 기울여야 한다. 이를 위해서는 평가단의 외연을 넓혀 다양한 의견 개진과 실태조사 등 평가 방법에 대한 기준을 보다 현장 중심으로 움직여야 한다.

▷임상시험 경험자 및 전문가의 육성

임상시험 경험자 및 전문가의 육성이 필요하다. 우리나라에서는 임상시험에 대한 개념이 1987년 임상시험관리기준이 발표됐지만 그 당시는 아직 개념조차 모호한 상태였으며, 1990년 ICH의 태동과 함께 임상시험의 체계화가 시작됐고 드디어 1995년 GCP에 의한 제대로 된 임상시험이 진행되기에 이르렀으며, 현재와 같은 다국가 임상시험 등을 포함한 신약 임상시험이 진행된 것은 2002년 이후이다. 따라서 아직도 우리나라에는 임상시험에 대한 다양하고도 풍부한 경험을 갖추고 있는 전문가가 부족한 실정이며, 이를 육성하기 위한 정부나 학교 당국의 노력도 미흡하다.

단기적으로는 외국의 신약개발을 경험한 다양한 치료 영역별 전문가를 초빙해 이들의 경험을 공유토록 하고, 신약 개발과정이나 임상시험 단계에서 고려하고 판단해야 할 내용에 대한 컨설팅과 집중교육이 절실하게 필요하다. 또한 임상시험 전문가를 배출할 수 있는 학과나 커리큘럼을 개발해 공식적인 자격증을 부여하는 방법도 고려할 수 있다.

또한 다국적 제약사에 우리의 인력을 더 많이 파견해 이들의 신약개발 및 임상시험 관리에 대한 선진 노하우를 습득토록 하고, 국내 신약개발 과제에 대한 지원을 통해 다양한 신약 후보물질 개발 능력을 향상하여 많은 임상시험 기회를 부여함으로써 전문가를 육성하고, 확보하는 전략을 세워야 한다.

▷능력 있는 CRO와 협력

제한된 인적 자원 및 체계로 설익은 임상시험을 관리하는 것 보다는 잘 정립된 CRO를 통해 임상시험의 체계적인 노하우를 배우고, 선진 임상시험 기준을 따름으로써 임상시험 수준의 향상을 통한 신약 개발의 위험성을 줄이고, 궁극적으로는 비용 대비 효율성을 높일 수 있는 기회를 잡을 수 있을 것이다.

이러한 수준 높은 CRO서비스를 받기 위해서는 CRO의 허가 및 등급제를 도입해 ICH-GCP에 의거한 임상시험을 수행할 수 있도록 허가 당국의 기준 설정 및 관리, 감독이 필요한 실정이다. 이를 위해서는 국가간 ICH 일치를 통한 임상시험의 표준화와 CRO간 SOP의 체계적인 동질성을 부여하는 노력이 필요하다.

▷임상시험기관 및 임상시험 연구자 자질 향상

임상시험자의 인식을 바꾸는 대대적인 의식 개혁 및 전문 지원 기관의 설립이 필요하다. 임상시험은 신약의 개발과정에서 필요한 과정이며, 과학적이고 윤리적으로 진행돼야 한다. 임상시험은 임상시험자와 피험자의 노력과 협조로 이루어진다.

물론 스폰서나 CRO의 모니터링 등 개입이 이루어지지만, 기본적으로 임상시험자의 신약개발에 대한 적극적인 협조 마인드가 필요하며, 이에 따른 임상시험관리기준 및 임상시험계획서의 숙지가 당연하게도 필수적이다. 하지만 아직 이러한 임상연구자가 드문 상황에서는 피험자 동의서 취득이나 피험자 선정기준 평가 등에서 임상시험계획서 위반이 흔한 형편이다.

이는 임상시험 수준의 하락을 초래할 뿐만 아니라 피험자 관리나 모니터링 증가 등 인적, 물적 손해가 엄청나게 발생할 수 있다.

임상시험자에 대한 교육이 간헐적으로 이루어지고 있지만 아직도 태부족인 상황이라서 임상시험자를 도와줄 CRC의 대대적인 육성이나 임상시험을 관리해 줄 SMO의 대두가 필요하다
SMO에서는 피험자 등록, 교육, 관리에서부터 임상시험기관의 업무를 도와 줄 수 있다는 점에서 임상시험자를 지원해 줄 수 있는 최적의 대안이 될 수 있다.

▷피험자의 긍정적인 협조 자세 홍보

임상시험의 성공적인 완수에는 피험자의 적극적인 협조가 절대적으로 필요하다. 피험자가 등록돼야 임상시험이 개시될 수 있고, 또한 적극적인 방문 스케줄의 준수, 복약 유지, 이상반응의 긍정적인 보고 등이 임상시험의 질을 높일 수 있는 요인이기 때문이다.

근래에는 임상시험의 증가와 더불어 피험자 보상만을 노리고 임상시험에 참여하거나, 두세 군데의 기관에 동시에 등록을 하고, 애매모호한 불만사항을 토로하거나, 이상반응이 발생했다고 떼를 쓰는 피험자가 늘고 있다. 이러한 부분도 과도기적인 현상이라고 치부하고 가볍게 넘어갈 수 있겠지만 이러한 사례는 임상시험기관이나 임상시험자, 스폰서에게는 상당한 부담을 주게 된다.

따라서 이러한 폐단을 없애기 위해서는 임상시험기관 및 CRO에서 다양한 임상시험피험자 후보자를 사전에 중앙 등록하게 하고, 이들에 대해 임상시험에 대한 홍보와 교육을 실시하고, 다양한 행사와 유익성을 유지, 관리하면서 필요할 때마다 임상시험에 배정하는 시스템을 갖춘다면 보다 적극적인 피험자의 협조를 이끌어낼 수 있을 것이다.

▷임상시험결과 해석에 대한 과학ㆍ규정적인 접근

임상시험 결과는 학문적인 연구일 뿐만 아니라 의약품의 상업화를 판단하는 기준이 된다는 점에서 과학적이면서도 허가 규정에 맞는 평가를 해야 한다. 때문에 임상시험은 규제과학에 속하며, 임상시험이 종료된 다음 정부 당국의 실태조사를 받아야 하는 이유가 여기에 있다.

우리나라 식약처는 임상시험 분야의 국제 경쟁력과 피험자에 대한 안전을 강화하기 위해 2000년대 초반부터 임상시험계획승인(IND) 제도와 국제 수준의 임상시험관리기준(GCP)을 도입하는 등 국제 조화를 위해 노력하고 있다.

또한 규제 선진화, 전문 인력 체계적 양성, 임상시험 종사자의 윤리강화 등을 통해 임상시험의 국제 경쟁력을 높여 세계 5대 임상 국가로 발돋움할 계획을 가지고 있다고 발표하고 있는데 이는 임상시험선진화를 통한 제약강국으로 진전하려는 우리나라의 밝은 미래의 한 단면을 보여주는 상징적인 의미로 해석된다.

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