그 가운데 가장 주목받은 제제들인 베링거인겔하임과 화이자가 공동 판매하고 있는 스피리바, 노바티스의 QVA149, Alnylam제약의 ALN-RSV01, InterMune사의 Esbriet 등의 임상결과를 정리했다. 이와 함께 의료기기로서 대회에서 주목을 끈 ResMed사의 ‘코베게 역할 비강마스크’를 소개한다.
‘티오트로피움 올로다테롤’ 복합제(BI·화이자)
무스카린 길항제(LAMA)와 ß2-작용제(LABA) 결합
COPD용 복합제제에 있어 가장 효과적 약물 입증
▶ 임상 개요
이번 학술대회에서 베링거인겔하임이 개발하고 화이자와 공동으로 시판 중인 만성폐쇄성폐질환(COPD)제제인 스피리바(브롬화티오트로피움 흡입파우더) 관련한 임상결과는 총 3개가 발표됐다.
그 중 하나는 지난 4년에 걸쳐 진행했던 ‘약물의 잠정적 장기간 효과 평가’ 임상4상이며 또 하나는 스피리바의 천식 적용 관련한 임상3상, 마지막으로 티오트로피움과 올로다테롤의 복합제제 평가시험의 임상2상이다. 이 복합제제 평가는 현재 삶의 질 척도 측정을 포함한 대규모 임상3상이 진행 중이다.
티오트로피움은 지속성 무스카린 길항제(LAMA)로서, M3 무스카린 수용체를 차단해 24시간 기관지 확장 효과를 나타내는 장기 지속형 기관지확장제이며, 올로다테롤은 1일 1회 지속성 ß2-작용제(LABA)로서 베링거인겔하임이 COPD치료용으로 티오트로피움과의 병용을 위해 개발한 약물이다.
▶ 임상시험 설계
232명의 COPD 환자를 대상으로 티오트로피움 1.25, 2.5 and 5 μg/올로다테롤 5μg, 10μg 각 용량별 복합(이하 복합제제)과 올로다테롤 단독 간의 4주간 약물 투여 후 FEV1/FCV 효과를 비교 연구했다. 양쪽 약물 모두 베링거인겔하임의 전용 흡입 기구 사용해 환자에게 투여했다.
FEV1은 숨을 들이쉰 후 힘껏 불어서 처음 1초 동안 나오는 공기 총량을 말하며 FVC는 힘껏 끝까지 불어서 한 번에 나오는 공기 총량을 의미하는데, 즉 불어서 총 100이 나왔을 때 처음 1초 동안 70이 나오고 나머지 시간 동안 30이 나왔다면 FEV1/FVC는 70/100 이 된다. 천식이나 폐질환이 있으면 FEV1 볼륨이 작아 FCV 수치가 많이 떨어진다.
‘기관지확장제 양성반응’은 천식, 폐질환 환자에게 기관지확장제를 투여하면 FEV1이 상당히 증가하게 돼 이를 ‘양성’ 즉 기관지확장제에 반응이 있다는 뜻으로 해석해 치료제로 기관지확장제를 쓰게 되며, 반면 ‘음성’의 경우 다른 치료제를 고려해야 한다.
▶임상결과 요약
▷4주간의 약물 투여 후 관찰 결과, 복합제제의 폐 공기 호흡량은 치료 전인 초기 6시간 FEV1 342 mLdp 비해 향상됐고, 최저 FEV1인 166mL에 비해서도 증가했다.
▷복합제제는 올로다테롤 단독 요법 대비 초기 6시간 FEV1을 최대 144mL, 최저 FEV1을 최대 84mL까지 향상시키는 것으로 나타났다. 이번 임상의 총책임자이며 네덜란드 마르티니 병원 호흡기내과장 르네 알베르스 박사는 이번 임상에 대해 “서로 다른 약리기전을 지닌 두 개의 장시간 약효 기관지확장제를 복합한 결과 약효 면에서 각각의 1일 1회 단독요법보다 우월하며 안전성 면에서도 문제가 없음이 증명됐다”고 밝혔다. 또한 “현재 COPD 표준 치료요법인 티오트로피움에 ß2-작용제의 융합이 가장 이상적인 복합제형 임이 입증됐다”며 임상 의의를 전했다.
<COPD의 위험성>
COPD는 ‘흡연자의 기침(Smoker’s Cough)’이라고 불릴 정도로 주로 흡연자에게서 나타나는 만성적 진행성 질환으로, 폐 안으로 공기가 제한적으로 드나들어 결국 폐 기능을 상실하게 된다. 중등도 환자의 22%가 매년 최소한 2번의 입원을 요하는 질병 악화를 경험하는 것으로 조사됐다. COPD에 의한 폐의 손상은 돌이킬 수 없지만 그 손상 자체는 치료가 가능하다.
전세계적으로 COPD 환자 수는 2억1,000만 명 이상, 사망자는 300만 명 이상으로 추정되며, 이는 유방암 및 당뇨병을 합한 것보다 더 높은 사망률을 기록하고 있다. 미국에서는 2위의 행동장애 유발 질병이며 매년 12만 명이 이 질환으로 사망하는 것으로 추정되고 있다. 또한 미국 내 COPD 치료비용은 연간 200억 달러를 초과하는 것으로 알려졌다.
‘인다카테롤+글리코피로니움’ 복합제(노바티스)
LAMA제제와 LABA 제제 간 새로운 복합약물
우수한 임상결과 불구 티오트로피움 복합제에 다소 미흡
▶ 임상 개요
노바티스는 자사의 COPD용 기관지확장제 온브리즈(말레인산인다카테롤)와 일본의 바이오제약사 소세이로부터 도입한 폐질환 치료제 시브리(브롬화글리코피로니움)를 합한 복합제제 QVA149의 임상3상 결과를 발표했다. 이 제제는 현재 일본과 유럽에 승인신청을 한 상태이며, 미국 내 승인은 내년 연말쯤 진행할 것으로 알려졌다.
현재 복합제 개발은 신약 개발 한계에 부딪힌 제약사들에게 새로운 돌파구로 각광받고 있다. 또한 환자들도 복용의 간편함과 비용절감이라는 이익을 가지며, 처방의사들도 환자들의 복약순응도가 높아져 더 나은 치료효과를 기대할 수 있어 복합제는 일석 삼조의 효과를 거둘 수 있다.
제약사들이 최근 몇 년간 환자군이 많은 고혈압치료제, 당뇨치료제 등을 중심으로 복합제의 개발이 강세를 보이고 있는 가운데 환자수가 많은 COPD에 있어 복합제 개발은 새로운 트렌드를 형성할 것으로 기대되고 있다.
▶ 임상시험 설계
중등도~중증 COPD 환자 2,224명을 대상으로, QVA149(인디카테롤 110mcg + 글리코피로니움 50mcg)와 글리코피로니움 50mcg의 단독요법간, 그리고 QVA149와 티오트로피움 18mcg의 단독요법 간 48주 약물 투여 후 효과를 비교했다.
▶ 임상결과 요약
▷COPD의 중등도~중증 악화성(Exacernations) 발현 빈도에 있어, QVA149가 글로코피로니움 단독투여(p=0.038)에 비해 임상적으로 중대하게 낮은 비율을 나타냈다
▷같은 관찰에 있어 QVA149 (p=0.096)가 티오트로피움 단독투여에 비해 낮은 비율을 보였다
▷COPD의 모든 단계의 악화성에 대한 발현빈도를 낮추는데 있어 QVA149가 두 비교약제에 비해 심대한 효과를 보였다(글리코피로니움 p=0.001, 티오트로피움 p=0.002)
▷역작용(AEs)은 거의 관찰되지 않았으며, 이는 세 제제 모두 비슷한 양상을 보였다.
ALN-RSV01(Alnylam 제약)
RNA 간섭 효과 최초로 약제화한 치료제
폐 이식환자 BOS 진행 현저히 감소효과 확인
▶ 임상 개요
유전적으로 규명된 질환에 있어 주로 RNAi(RNA간섭)에 기초한 치료용 약물을 개발 중인 미국의 바이오제약사 Alnylam제약이 폐 이식 환자에 있어 호흡기융합바이러스(또는 호흡기신시티움바이러스, RSV) 감염 처치용 흡입형 RNAi 치료제 ALN-RSV01의 임상2상b 결과를 발표했다.
이번 임상은 아시아 외 지역은 큐비스트 제약, 아시아 지역은 일본 쿄와학코기린이 담당해 진행했으며, 이들 제약사들이 향후 해당 지역의 마케팅을 담당하게 된다.
‘RNA 간섭 현상’은 Transposon과 같은 기생 유전자로부터 세포를 보호하는 기능을 가짐과 동시에 일반적인 유전자의 발현 조절기능을 한다.
이 현상의 발견은 생물학계에서 10년에 한 번 등장할 수 있는 발견으로 평가되며 일대 센세이션을 불러일으켰고 제약계에서도 새로운 약물의 개발에 대한 기대감으로 흥분케 했다.
현재 Alnylam 제약은 RNA 간섭 현상을 약리기전으로 한 약물로서, ALN-RSV01 이외에 트랜스티레틴 중재성 유전분증(Transthyretin-mediated Amyloidosis) 및 혈우병 치료제를 개발 중에 있다.
RSV는 결막이나 코 점막을 통해 체내로 침투해 고열, 천명(Wheezing), 모세기관지염, 호흡부전 등을 일으킨다. 특히 천식이나 폐에 문제가 있는 아동의 경우, 더욱 위험하다.
현재 RSV 감염에 의한 입원환자 수는 미국 내에서 연간 30만 명이 넘는 것으로 집계되며, 아직까지 감염증을 효과적으로 치료할 수 있는 백신은 없고 현재까지는 감염을 막기 위해 단일클론항체인 Snagis Palivizumab을 투여하는 것이 가장 효과적이다.
임상약물 ALN-RSV01의 주 적응증인 폐 이식환자의 RSV 감염은 크게 두 가지 위험성을 보이는데, 그 중 하나는 심각한 수준의 이식거부 반응이고 또 하나는 폐색성 모세기관지염 증후군(BOS)이다.
BOS는 이식된 폐의 기능이 약해 종종 발현되는 질환으로, 작은 공기 통로들에 대한 진행성 염증과 섬유화로 결국 5년 내 생존률이 50%를 밑도는 심각한 질병이다.
▶ 임상시험 설계
6개국에 걸쳐 총 87명의 RSV 감염 (BOS) 확인된 폐 이식환자를 대상으로, 44명의 환자는 ALN-RSV01을 흡입형으로 투약하고 나머지 환자는 위약을 투여한 상태에서 90일 및 180일 후 BOS 진행률을 비교했다.
▶ 임상결과 요약
▷ALN-RSV01의 투약 후 6일 후부터 BOS 진행의 감소가 관찰되기 시작했다.
▷투약 후 90일 경과 후 BOS 진행의 감소 비율은 52%를 나타냈고, 180일 후까지의 질환 진행 감소율은 50%를 상회하는 것으로 최종 관찰됐다.
▷바이러스 파라미터와 증상 점수에 있어 두 약물 간 중대한 차이점은 발견되지 않았다.
▷AEs의 경미한 발현은 위약 81% 대 ALN-RSV01 73.3%이며, 심각한 AEs 발현은 위약 9.5% 대 시험약 11%로 나타났다.
Esbriet(InterMune)
TGF- ß와 TGF-α 합성 동시 억제 IPF 치료
현존 유일 IPF 치료제 … 환자 상태 및 생존율 개선 효과
▶ 임상 개요
호흡기내과 및 희귀성 폐섬유증의 치료제 개발에 강점을 지닌 미국의 바이오기술사 InterMune이 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) 치료제 Esbiet (피르페니돈)의 최근 완료된 임상3상(이하 CAPACITY) 의 연장시험(이하 RECAP)에 대한 결과를 발표했다.
Esbriet은 섬유증 발생 및 진행에 중요 역할을 하는 TGF- ß의 합성을 억제하며, 아울러 염증 발현의 중요 인자인 TGF-α 사이토카인의 합성도 억제하는 작용 기전을 갖는 경구제제이다.
RECAP은 경증~중등도 IPF 환자에 대한 Esbiet의 안전성과 효능을 평가한 CAPACITY를 마쳤던 환자들을 대상으로 장기간 적용을 연구한 것이다. 이를 통해 총 7.7년에 걸친 Esbriet의 IPF 관련 임상이 일단 정리 단계를 맞았다.
IPF에 있어 현재 유일한 치료제인 Esbiet은 미국을 제외한 유럽과 일본(상품명 피레스파, 시오노기제약), 인도(상품명 피르페넥스, 시프라제약), 중국(피르페니돈, GNI 그룹) 등지에서 발매되고 있어, 미국 승인을 위한 조치로 또 다른 임상3상 진행을 준비 중이며 이를 위한 환자등록이 최근 끝났다.
IPF는 만성적으로 진행하며는 병의 경과가 좋지 않고 현재까지 증명된 치료법이 없는 질환이다. 흔히 흡연 경력이 있는 중년 연령대에 발병해 서서히 유발해 사망에 이르는 치명적 질병이다. 특발성 의 30% 이상을 차지한다.
▶ 임상시험 설계
CAPACITY에서 위약을 투여 받았던 603명의 경증~중등도 IPF 임상환자에게 새로이 Esbriet을 60주간 적용한 후 FVC(끝까지 불어 한 번에 나오는 공기 총량) 및 생존율을 측정해 CAPACITY에서 Esbriet을 투여 받았던 환자와의 결과를 비교했다.
▶ 임상결과 요약
▷최소 10%의 FVC 감소를 보였던 환자에 대한 Esbriet 60주 투여 후 결과는, CAPACITY에서는 32%의 환자가 호전되는 것으로 관찰됐었다(p=0.0011). RECAP에서도 이와 비슷한 결과가 나타났다.
▷최소 10%의 FVC 감소 환자에 대해 투약 후 60일 후에도 변화에 변동이 없던 환자 비율은 RECAP에 있어 16.3%를 보였으며, 이는 CAPACITY의 16.8%와 거의 동일하다(CAPACITY상의 위약투여군 결과는 24.8%).
▷두 시험 모두 환자 생존에 대한 약물효과를 측정할 수 없는 관계로 치료시작 60주 경과 후의 생존율을 관찰했다. 이에 따르면 두 시험 간의 유의할 차이가 없었다.
▷예상 FVC의 평균 변화율은 RECAP이 -5.8%, CAPACITY 시험약 투여군이 -7.0%, 그리고 CAPACITY 위약 투여군이 -9.4%를 보였다.
▷치료 중 사망 발생 비율(마지막 용량 투여 기준해 이후 28일 이내 사망의 경우)은 RECAP 3.4% 대 CAPACITY 시험약 투여군 2.9% 대 CAPACITY 위약 투여군 5.8%의 결과를 보였다.
CPAP용 코 마스크 의료기기(ResMed)
수면과 호흡기 관련 의료기기 개발의 강자 ResMed사는 이번 학술 대회에서 새로운 유형의 ‘지속적 상기도 양압술(Continuous Positive Airway Pressure, CPAP)’용의 코마개형 마스크 Swift FX를 선보였다.
이 제품은 비수술적 방법으로 코골이와 수면 무호흡증을 치료할 수 있도록 고안 된 CPAP 기기로, 코 안에 마스크를 밀착해 수면 동안 지속적으로 압력을 지닌 공기를 목구멍으로 불어 넣어서 기도의 폐쇄를 방지하는 작용을 한다. 환자 개개인의 상태에 따라 공기의 압력을 달리 해 줘야 하므로 수면장애 전문의로부터 진료받고 수면다원검사를 통해 그 수치를 파악해 사용하게 된다.
CPAP은 현재 비수술적 요법으로는 가장 확실한 코골이, 수면 무호흡 치료방법이지만, 지속적으로 기도에 압력이 들어가므로 적응을 못하게 되거나 매일 착용이 불가능한 경우는 수술요법을 고려해야 한다.
코골이는 수면 중 기도가 좁아져 숨을 쉴 때의 마찰에 의해 생기는 현상으로, 수면 무호흡증은 일반적으로 수면 1시간 당 5번 이상 무호흡 상태거나 7시간의 수면 동안 무호흡이 30회 이상인 경우를 말한다. 수면 무호흡증을 유발하는 위험인자는 , 음주, 고령, 폐쇄성 폐질환, 흉곽기형 등이 추정된다. 이 외 코뼈가 휜 경우, 만성 비염 등과 같은 구조적 이상의 경우에도 나타난다.
수면 무호흡증에 의한 수면장애는 심한 피로감과 집중력 저하 등을 일으켜 삶의 질을 크게 떨어뜨린다. 여러 호흡기적, 순환기적 질환과의 상관관계를 연구한 결과에 따르면, 수면 무호흡증 환자의 50％ 정도는 고혈압이 동반되고 고혈압 환자의 30％ 정도는 수면 무호흡증이 동반된다.
또한 허혈성 심장질환자는 고혈압 등으로 심장마비가 나타날 수 있다. 이외 수면 무호흡증 환자의 50％에서 야간 심부정맥이 발생하며, 폐성 고혈압, 호흡부전 등의 폐질환 발병률이 대단히 높다.
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