정재훈 교수 (삼육대학교 약학대학)

HPA 축은 스트레스 반응 경로인 동시에 알코올 반응의 가장 민감한 작동 경로 중 하나이다. 스트레스 자극은 시상하부의 뇌실곁핵(PVN)에 있는 소세포신경(Parvocellular neuron)에서 부신피질 자극호르몬유리인자(CRF)의 분비를 촉진하고, CRF는 뇌하수체 전엽에 가서 부신피질자극호르몬(ACTH)의 분비를 촉진하며, ACTH는 부신으로 가서 당류피질호르몬(cortisol)의 분비를 촉진한다. 과음이나 습관적 음주는 HPA축에 의해 매개되는 반응들의 혼란을 일으킬 수 있다. 이와 함께 알코올중독의 형성에 HPA 축의 변화가 중요한 역할을 한다. Breese 등은 알코올 사용장애 또는 알코올 중독의 주요한 원인 중 하나로 스트레스관련 신경경로의 변경을 제시하고 있다.

rdson 등의 연구에 따르면 알코올 의존의 형성 과정에 HPA 축의 기능 장애가 동반됨을 확인했다. 알코올중독 형성에 있어서 HPA 축의 기능 변경이 음주 갈망과 단주 초기 재발과 같은 증상들의 발현에 기여한다. 알코올중독의 형성에 있어서 HPA 축의 손상은 전전뇌피질의 손상과 연계돼 있다. 전전뇌피질은 피질과 피질하 영역에서 공급되는 정보를 통합해 기억, 감정 조절과 행동 제어 등의 기능에 기여하는데, 알코올 중독에 따른 전전뇌피질의 손상이 HPA 축 의 기능 장애를 일으킨다. 이와 같은 top-down 방식의 HPA 축 기능 변경으로 인해 스트레스 반응과 조절의 변화가 일어나는 것으로 Herman 등은 제시하고 있다. 설치류를 이용한 실험들은 신경 적응 변화로 예시되는 스트레스 조절과정이 음주에 따른 음성 및 양성 강화반응으로 나타남을 제시하고 있다.

초기에 알코올은 직접적 또는 간접적 방법으로 HPA 축을 활성화해 스트레스로 작용한다. 배양한 시상하부 신경세포에 알코올을 투여 하면 용량 의존적으로 CRF 유리가 증가했고, 실험동물에 알코올 투여했을 때에도 동일하게 용량 의존적으로 시상하부 세포의 활성이 증가하고 HPA 축 호르몬들의 분비가 증가했다. 이러한 HPA 축과 cortisol 분비량의 변화는 보상회로의 변화와 연계돼있다. 양전자방사단층촬영(PET) 연구에 따르면 스트레스-유도 cortisol 분비 증가 현상이 선조체에서 중추신경흥분제인 암페타민의 유리증가 현상과 상관성이 있는 것으로 나타났다. 알코올, 스트레스와 암페타민은 공히 HPA 축을 활성화해 cortisol 분비를 증가시키고 선조체에서 도파민 유리를 증가시켜 동기화 촉진, 강화학습, 목표 지향-행동을 유발한다.

초기 알코올 노출은 전뇌피질에 대한 영향과 HPA 축을 활성화시켜서 스트레스 유사 반응이 나타난다. 그러나 반복적인 알코올 노출은 HPA축의 손상 또는 변경을 일으킨다. 신경 적응 현상으로 볼 수 있다. 알코올에 대한 HPA축의 반응성이 약화되는 내성 즉, 알코올에 대한 신경내분비 내성이 나타난다. 이 때 시상하부에서 CRF mRNA 발현의 감소와 뇌하수체 전엽에서 CRF1 수용체의 감소가 확인됐고, 뇌 하수체 전엽에서 CRF와 수용체간 결합의 감소가 나타났다. 결과적으로 의존 상태에 이르면 cortisol의 분비가 감소하고 보상 회로의 도파민 유리가 감소한다. 이러한 신경생물학적 변화가 강박적 음주를 유도해 알코올중독을 악화시킨다.

알코올중독 상태에 이르면 코티졸의 분비량이 감소하고, 알코올 의존과 연관된 뇌 영역들에서 코티졸과 결합하는 수용체 (GR)의 발현이 감소했다. GR 길항제를 처치하면 알코올의존으로의 전이가 약화되고 금단증상 재발이 증가됐다. 이는 코티졸과 HPA 축이 알코올중독의 형성에 크게 기여함을 시사한다. 스트레스에 따른 중추 교감신경 흥분을 억제하는 프라조신이 스트레스-유도성 음주 갈망 반응을 줄이고 스트레스-유도성 cortisol 반응을 감소시켰다. 아편수용체 길항제인 날트렉손은 알코올중독 증상의 개선에 사용되는데, 음주갈망의 해소와 함께 알 코올 유도 ACTH 분비를 증가시키고, 코티졸 분비도 증가시키는 것으로 나타났다. 이는 날트렉손과 프라조신의 알코올중독 증상 개선 효과가 HPA 축 기능의 개선에 기인함을 시사하고 있다. 알코올중독 형성과 유지에 있어서 HPA 축의 역할에 관해 지금까지 살펴본 바에 따르면, 스트레스는 지속적 음주를 강화하고 금주 후 음주 재발을 촉진하는 것으로 여겨진다. 지속적 스트레스는 습관적 음주와 유사한 뇌 환경을 조성한다. 그러므로 술의 위험과 의존에서 벗어나고자 한다면 먼저 스트레스 환경에서 벗어나야 할 것이다.