정재훈 교수(삼육대학교 약학대학)

건강보험심사평가원자료에 따르면 알코올 중독으로 치료를 받았던 환자 중 10대 청소년이 2012년 1415명이던 것이 매년 증가해 2016년 1767명에 이르렀다. 5년 사이에10대 알코올중독 환자가 약 25% 증가했다.

더 놀라운 것은 여성이 차지하는 비율이 43%이며 그 증가세가 더 높다(29%)는 것이었다.

이전 컬럼들에서 기술했던 바와 같이, 알코올 중독 상태에 이르면 신경구조와 연결에 변화가 발생하고 그 변화로부터 회복되기가 쉽지 않다. 그러나 알코올중독의 형성과정에 관여하는 신경생물학적 요소들에 관한 최근 지견들은 매우 희망적이다.

신경과학 기술의 발전은 머지않아 새로운 회복 방법을 위한 실마리들을 제공할 것으로 보인다. 이번 컬럼에서도 고찰 논문의내용을 중심으로 지난 호에 이어 알코올중독 형성과정에 신경전달의 변화들에 관한 최근 지견들을 살펴보고자 한다.

에탄올이 뇌로 들어가면, 친수·친유 양쪽 친화적 특성이 신속히지질과 단백질의 소수기를 분리시키고, 세포막의 유동성을 증가시켜서 세포막의 기능성 분자들에 영향을 미친다.

즉, 수용체, 효소와 이온통로 같은 분자들의 구조적·기능적 변화를 유발해 신경세포의 기능을 변경시킨다. 단순하게 보면, Glutamate성 신경 전달이 억제돼 기억 장애가 나타나고, GABA성신경 전달은 항진돼 진정 작용이 나타나며, 도파민성신경과 아편성펩타이드의 신호전달이 증가해 다행감과 강화반응이 나타난다.

그러나 이러한 신경전달 반응들도 음주를 지속하여 알코올중독 상태에 이르면, 역 반응으로 변경된다. 엔돌핀과 같은 내인성 아편들은 음주 강화 반응을 유도한다.

알코올중독의 주요 신경회로는 아래 그림에서 보는 바와 같이복측피개영역(ventral tegmental area)에서 중격측좌핵(nucleus accumbens)으로 이어지는 도파민성 신경로와 간섭하는 GABA성신경, 아편성 펩타이드 전달과 gultamate성 신경의 연결이다.

복측피개영역-중격측좌핵-전전뇌피질로 연결되는 신경회로는 보상계로서 도파민성 신경을 축으로 GABA성 신경, 글루타메이트성 신경 및 내인성 아편성 펩타이드들의 전달에 의해 조절되며, 이 신경회로에서 알코올이 작용해 도파민성 신경 전달을 강화시킨다.

시 신경회로의 변화와 관련해, 급성 알코올 섭취는 편도체에서 신경연결에 필수적인 수상돌기가시의 밀도를 증가시키나, 장기간 지속적 투여는 알코올 자극에 대한 적응반응의 일환으로 증가됐던 밀도를 원래대로 돌려놓으며, 알코올 섭취를 중단하면 수상돌기가시의 밀도가 감소한다. 수상돌기가시의 밀도 감소는 알코올 금단증후군의 대표적 증상인 불안 형성과 관련이 있고, 알코올 재섭취 강화 요인으로 작용한다.

알코올의 급성반응에서 음주는 중격핵에서 용량 의존적으로 도파민 유리를 증가시켜서 알코올 강화작용을 유도하고, 금주는 도파민성 신경전달을 감소시켜 보상기능을 약화시키고 부정적인 감정 상태를 초래한다.

알코올 강화효과에 도파민성 신경이 중요한 역할을 하지만 필수적 요소는 아니다. 반복적인 음주는 도파민 수용체(D2, D3)의 down-regulation, 도파민수송체 감소, 도파민성 신경활성 감소 등과 같은 도파민성 신경 전달의 약화환경을 유도해 견디기 힘든 부정적 감정 상태를 초래해 알코올을 갈망하는 의존상태로 빠트린다.

도파민성 신경전달은 GABA성 신경의 간섭 아래 있는데, 단순 음주는 GABA 유리를 증가시키고 GABAA 수용체의 활성을 증강시켜 진정반응을 매개하고, 반복적인 음주는 GABAA 수용체 유전자 발현 감소, 수용체 수의 감소와 구조의 변경 등과 같은 GABA성 신경 전달의 약화를 유도하여 금주 시 흥분 또는 공격적 행동 등의 발생에 관여한다.

GABAA 수용체 길항제나 GABAB 수용체 효능제가 음주를 억제하는 경향이 있고, GABA 유사체는 알코올 금단증상을 개선한다. 또한, 이 간섭과정에 세로토닌성 신경도 영향을 미친다.

예를 들어, 중격핵에서 1B형 세로토닌 수용체(5-HT1B Rc) 효능 작용은 GABA 유리를 억제해 도파민 유리를 증가시킨다. 단순 음주는 세로토닌 신경 전달을 증가시켜 보상 효과를 유도하고, 습관적 음주는 그 신경 전달을 감소시켜 알코올 갈망에 기여한다.

알코올 중독환자의 뇌에서 세로토닌 농도, 1A, 1C 및 2C 형 세로토닌 수용체(5-HT1A, 1C, 2C Rc)의 민감성 및 세로토닌 수송체의 수가 감소했고, 이러한 세로토닌 신경활성의 감소는 금주 시 불안이나 우울증상의 형성에 기여하는 것으로 여겨지고 있고, 7형 세로토닌 수용체(5-HT7 Rc)도 알코올 의존 치료를 위한 표적으로 제안됐다. 또한, 세로토닌성 신경의 변화가 스트레스에 따른 음주 재현 촉진에도 기여하는 것으로 추정된다.

전전뇌피질, 편도체와 해마에서 복측피개영역과 중격핵으로 투사되는 glutamate 신경의 신호전달이 습관적 음주에 기여하는 것으로 여겨지고 있다. 뇌조직내 미세투석연구에서 중격핵에 있는 NMDA 수용체 활성화는 보상반응에 관여하는 도파민성 신경전달을 강화했고, 신경절 NMDA 수용체의 하향 조절은 장기강화(Long term potentiation, LTP) 유도를 억제했으며, 장기간 습관적 음주는 NMDA 수용체 메타가소성(항진)과 LTP 유도를 초래했다.

습관적인 음주는 glutamate 신경전달(수용체, glutamate 유리)의 항진 상태를 유도해 금주 시 불안, 흥분, 알코올 갈망, 경련-발작 등의 증상 유발에 기여한다.

또한, glutamate 신경전달의 항진은 알코올성 신경세포 사멸과 신경퇴화에 기여할 수 있다. 이상의 복잡한 변화들이 알코올 중독의 정신적 반응을 일으키는 것으로 여겨지며, 이러한 연구 결과들에 기반해 다양한 약물들(도파민 D2 수용체 길항제, GABA 기능 항진제, 아편 수용체 길항제, NMDA 수용체 길항제)이 알코올중독의 완화를 위해 사용되고 있다.