오염물질과 이상반응 연관성 확인

올해 초 미국에서 항혈전제 헤파린 주사로 인한 연이은 이상 반응 및 사망사례가 나타난 후 그 원인과 책임 소재에 대해 여러 논의가 이뤄지고 있다.

문제가 된 헤파린 제품의 원료가 중국에서 제조된 것으로 드러나 승인 전 실사에 대한 FDA책임론이 등장했고 관련 외국 시설을 모두 실사하는 것은 역부족인 것으로 극명히 드러나게 되자 의회 및 정부 차원에서 해결 방안 모색에 들어간 상태이다. 그사이 독일에서 다른 회사 제품이지만 중국산 원료를 쓴 헤파린 제품에서도 이상반응이 속출해 회수가 이뤄졌고 미국 FDA에서는 지난달 13일 기준으로 헤파린 이상반응으로 인한 사망자 수를 81명으로 확인했다.

최근 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에는 문제 제품에서 발견된 오염물질이 이상반응을 유발했다는 연구결과가 발표되면서 수입의약품의 안전성을 보장하는데 있어 FDA가 어려운 시기를 맞고 있다는 내용의 사설도 발표됐다.

미국의 경우는 처방약 원료의 80%가 해외에서 제조되는 것으로 추정되는 가운데 의약품 제조과정이 글로벌화되면서 생길 수 있는 문제점을 헤파린 사태가 극명하게 보여준다고 할 수 있다. 이에 헤파린 사태의 개요와 NEJM에 발표된 연구를 살펴보면서 이러한 사태를 계기로 미국 FDA 및 제약사들에 요구되는 바에 대한 논의도 정리해본다.

◆ 헤파린 사태 개요 ◆

항혈전제인 헤파린으로 인한 이상반응이 FDA에 많이 보고되기 시작한 것은 작년 11월 이후이다. 주로 고용량을 단시간 내에 투여하게 되는 투석 중인 환자에서 저혈압, 얼굴 부종, 심계 항진(tachycardia), 두드러기, 오심 등 급성 과민성 반응이 속출하게 된 것. 질병통제예방센터의 초기 조사로 Baxter Healthcare사의 제품이 원인이었다는 점을 찾아냈다.

이후 FDA가 문제의 원인을 조사하는 동안 제조사는 해당 제품의 리콜 규모를 확대해 나갔으며 관련 이상반응으로 인한 사망자는 늘어갔다. 사망자에 대한 조사가 진행되면서 FDA도 2월에는 확인된 사망자가 4명이라고 했다가 3월에는 19명, 4월 초에는 62명이라고 발표했으나 4월 13일 기준으로는 작년 1월 이후 헤파린 투여 후 알레르기 반응이나 저혈압 증상 중 하나 이상을 보인 사망자 수가 81명이라고 밝혔다.

FDA는 문제가 된 제품의 원료를 생산한 중국 공장을 실사한 결과 헤파린과 유사한 오염물질이 혼합된 것을 발견했으며 웹사이트에는 헤파린 원료 오염물질을 스크리닝하는 분석방법을 공지했다. 발견된 오염물질은 OSCS(oversulfated form of chondroitin sulfate)로 문제가 된 헤파린 로트에서 30% wt/wt까지 나타났다. 헤파린과 chondroitin sulfate는 둘다 complex polysaccharides의 glycosaminoglycan계에 속한다. 또 헤파린 불순물로 알려진 dermatan sulfate도 선정된 샘플에서 발견됐었다.

분석결과 오염물질은 자연적 chondroitin sulfate 원천에서는 발견되지 않는 특이한 유형의 sulfation으로 드러났으며 구조적으로 헤파린과 비슷했다. 하지만 이러한 물질과 이상반응 간의 생물학적 관계는 확립되지 못 했었다.

FDA는 지난달 21일 Baxter사 헤파린 제품의 오염된 원료가 나온 중국 공장인 Changzhou SPL에 경고장을 보냈다. 해당 공장은 헤파린 제조에 깨끗하지 않은 탱크를 사용했고, 부적절한 공급자에게 원료를 받았으며, 불순물을 제거할 적절한 방법을 갖추지 못 했다는 것이 그 내용이다. 헤파린은 돼지 내장의 점막에서 유래하는데 중국에서는 규제가 되지 않고 있는 소규모 가계공장(family workshops)에서 가공되는 경우가 있다.

더욱이 헤파린 오염으로 인한 이상반응은 미국만의 문제가 아니였다. 독일에서도 다른 제조사의 헤파린 제품으로 인한 투석 중 환자에서의 이상반응 속출로 리콜이 이뤄지게 된 것. 아울러 지난달 22일 FDA 발표에 따르면, 스크리닝 결과 12개 중국 회사에서 오염된 헤파린을 호주, 캐나다, 중국, 덴마크, 프랑스, 독일, 이탈리아, 일본, 네덜란드, 뉴질랜드, 미국 등 11개국에 공급해온 것으로 확인됐다. 이러한 오염의 근본 원천이 어디인지, 공급체인의 어느 지점에서 유입됐는지는 알 수 없다는 설명이다.

◆ NEJM 연구결과 ◆

지난달 23일 NEJM에는 문제 헤파린에서 발견된 오염물질인 OSCS(oversulfated form of chondroitin sulfate)와 알레르기 유형 이상반응 간의 연관성이 있는지 생물학적으로 연구한 결과가 발표됐다.

물론 짐

정은선 fishup@pharmnews.co.kr 다른기사 보기