[팜뉴스=최선재 기자] 임상시험용 의약품의 최신 안전성 정보 보고(DSUR) 의무화가 코앞으로 다가온 가운데 선진 규제 당국의 DSUR 제도를 향한 관심이 쏠린다. 미국 식품의약국(FDA), 유럽의약품청(EMA), 일본 후생노동성 산하 식약청(PMDA) 등 선진 규제 당국은 ICH 가이드라인에 따라 약 10년 전부터 DSUR 제도를 시행해왔기 때문이다. 

심지어 이웃 나라 일본도 같은 시기 DSUR 제도를 법제화했다. 이들 국가에서는 제약사들이 DSUR을 보고하도록 촘촘한 법망을 갖췄고 이를 기반으로 의약품 안전성 조치를 선제적으로 내려왔다. 본지가 최근 발표된 연구 논문을 바탕으로 선진 규제 당국의 DSUR 법망을 해부했다.

# 임상시험, 대상자 위협 적지 않아

성균관대 약대(박순제, 심다영, 박상준, 이하은, 신주영) 연구진은 지난해 5월 한국보건사회약료경영학회지에 "임상시험용 의약품의 안전성 정보 보고 제도, 국제의약품규제조화위원회의 가이드라인 및 미국, 유럽, 일본의 제도를 중심으로"란 제목의 논문을 발표했다.

해당 논문에 따르면 임상시험은 의약품 등의 안전성과 유효성을 증명하기 위해 사람을 대상으로 해당 약물의 약동·약력·약리·임상적 효과를 확인하고 이상반응을 조사하는 시험으로, 의약품 허가 및 시판에서 필수 불가결한 과정이다.

하지만 의약품의 안전성 증명을 위한 임상시험이 되려 임상시험대상자의 안전을 위협하는 일들이 적지 않있다. 세계 각국이 임상시험 안전 관리제도를 통해 임상시험대상자를 보호하는 이유다.

의약품규제조화위원회(International Council of Harmonization, ICH)는 임상 시험 안전 관리 제도를 비롯한 의약품 규제 분야의 국제적인 표준을 제공하는 협의체다. ICH 가이드 라인은 전 세계적으로 통용 가능한 단일 지침 역학을 해왔다. 

특히 가이드라인 중 ‘E2F: Development safety update report (DSUR)’은 임상시험용 의약품 안전성 정보 보고에 관한 지침을 제공한다. 미국, 유럽 및 일본에서는 이를 바탕으로 각국의 실정에 맞춘 DSUR 제도를 마련했다.

한편 미국은 연방규정집(21 CFR 312.32), 유럽은 EU법령(Regulation EU No.536/2014 Art 43), 일본은 의약품 및 의료기기법(Pharmaceutical and Medical Device Act;PMD Act) 273조에 DSUR 의무제출 규정 및 이행에 관한 내용을 규정했다. 
 

# FDA, DSUR 제도 가장 빨리 안착

미국은 임상시험 관리체계 시스템을 가장 잘 구축한 국가다. 빠르게 연례 안전성 정보 보고서 형식으로 DSUR을 도입했고 체계적으로 안전성 정보를 수집하고 저장한 이후 공개하는 시스템을 갖췄다.  

미국의 연방규정집은 임상시험 의뢰자와 임상시험 책임자에게 임상시험에 관련한 모든 안전성 정보를 규제 당국에 보고할 책임을 명시한다.

의뢰자와 책임자는 이에 따라 DSUR에 중대하고 예상하지 못한 약물 이상 반응(Suspected unexpected serious adversereaction, SUSAR) 등 모든 임상시험의 안전성 이슈를 포함해서 매년 1회, Data Lock Point로부터 60일 이내에 FDA의 의약품 평가 연구센터(Center for Drug Evaluation and Research, CDER) 또는 생물의약품 평가 연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)에 제출해야 한다. 

보고서에는 ICH E2F에서 제시한 DSUR 형식이 적용된다. 여기에 피험자 일련번호 및 기본 정보, 이상 반응 발생 국가, 이상 반응이 나타난 날짜와 기간, 치료 결과, 임상적 코멘트 등이 포함된다. 임상 시험자 자료집(Investigator’s Brochure, IB)을 같이 첨부하고 이를 Electronic Common Technical Document (eCTD) 형태로 FDA eCTD 웹사이트에 입력한다. 

# DSUR 의약품 안전성 정보 '총집합'

DSUR 제출 대상 품목은 임상시험 진행 중인 모든 신약, 개량신약, 복합제다. 여기에 임상 1~4상, 치료 목적 사용승인, 의약품 제조 공정의 변화와 관련한 임상 시험에 사용된 임상 시험용 의약품도 포함된다. 

참고로 이미 시판 중인 의약품의 경우 안전성 정보 보고를 위해 PBRER (PeriodicBenefic-Risk Evaluation Report; 정기 유익성-위해성 평가 보고서)을 제출해야 하는데, 시판 후 의약품에 대한 임상시험(임상 4상)을 진행한 경우는 DSUR과 PBRER을 모두 제출해야 한다. (PBRER은 PSUR의 확장 개념)

이때 DSUR과 PBRER에서 서로 중복된 항목이 다를 수 있지만, DSUR과 PBRER은 서로 다른 주제에 초점을 맞춘다. 보고 주기 및 보고 기관도 다르기 때문에 서로 독립적이어야 한다. 즉, 두 보고서가 중복되는 내용이 대다수 있더라도 각각 따로 작성하여 제출하여야 한다. 

제출된 자료는 Data Warehouse (JANUS Clinical Trial Repository, JANUS CTR) 내에 데이터 베이스화 과정을 거친다. 통계적인 분석 이후에 FDA의 CDER 및 CBER의 내부 검토자들이 평가하고, 관련 규정은 연방규정집에 명시돼있다. 
 

# 유럽 의약품청 매년 DSUR 의무 제출

유럽에서는 Regulation EU No. 536/2014 Art 40~43에 의거, 2011년 9월부터 임상시험 안전성 정보에 관한 모든 임상시험에 대한 연례 안전성 보고서(Annual Safety Report: ASR)를 새로운 포맷인 DSUR의 형태로 매년 의무적으로 제출하도록 하고 있다.

이에 따라 EU 회원국의 임상시험 의뢰자는 국제적 허가 승인 날짜(DIBD)로부터 60일 이내 최초보고 후 임상시험이 끝나기 전까지, 매년(소아 임상시험의 경우 6개월마다) 전자 시스템을 통해 규제기관인 EMA에 DSUR을 제출해야 한다.

이상사례(Adverse Reaction: AR) 발생 시 임상 시험기관의 시험자는 중대성(Seriousness)과 관련성 (relatedness)를 판단한 뒤 중대한 이상사례(Serious Adverse Reaction: SAR)라 생각된 경우 이를 임상시험 의뢰자에게 보고해야 한다.

임상시험 의뢰자는 관련성(Relatedness)과 예측성(Expectedness)을 판단해서 이를 유럽 통합 의약품 규제 네트워크(Eudra Vigilance Data 또는 EU CT portal)에 업로드해야 한다. 이때 관련성을 배제할 수 없고, 예측하지 못한 심각한 부작용에 해당하는 SUSAR의 경우 Eudra Vigilance Data에 신속 보고해야 한다.

그 외의 중대한 이상사례의 경우 EU CT portal에 각각 업로드하고 이를 통합해서 연례보고서인 ASR을 작성한다. 또한 적어도 1년에 1회 임상시험자 자료집(Investigator’s Brochure, IB)을 업데이트해야 하며, 여기에는 GCP(Good Clinical Practice)에 따라 임상시험 중 발생한 안전성 정보를 비롯한 모든 새로운 정보를 포함해야 한다.

ASR (DSUR) 제출 대상 품목은 미국과 동일하게, 임상시험이 진행 중인 모든 신약, 개량신약, 복합제다. ASR에 포함해야 하는 내용 역시 피험자 일련번호 및 기본 정보, 이상 반응 발생 국가, 이상 반응이 나타난 날짜와 기간, 치료 결과, 임상적 견해 등으로 미국과 동일하다.
 

# 일본, ICH E2F 정립 이후 DSUR 시스템 구축 지속적 노력

일본에서는 ICH E2F 정립 이전까지 임상시험용 의약품의 연례 안전성 보고서에 관한 규정이 없었다. 하지만 ICH E2F가 마련된 이후 이를 즉각 도입하면서 개발 단계에서의 DSUR과 시판 허가 후의 PBRER을 통한 의약품의 전 주기적 안전성 확립 및 위해 관리를 도모했다.

그 결과 의약품 및 의료기기법(PMD Act) 273조에 임상시험 안전성 정보 보고에 관한 의무 규정에 ICH-E2F를 도입한 JDSUR의 시행 및 의무화가 명시됐다.  

이에 따라 임상시험 의뢰자는 임상시험 도중 발생했거나 다른 기관에서 얻은 임상시험용 의약품 관련 안전성 정보를 DSUR에 포함해서 일본의 규제기관인 Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)에 매년 제출해야 한다. DSUR 제출 대상 품목 및 DSUR에 포함해야 하는 내용 등은 미국, 유럽과 동일하다. 

보고서 제출은 전자 보고 형식으로 이뤄진다. 전자 보고는 PMDA electric safety module gateway에서 안전성 정보 보고서를 입력하는 과정으로 eCTD포맷의 DSUR 보고 시스템 모듈로 보고된다. 

DSUR 보고시스템 모듈의 입력 항목은 ICH E2F가이드라인의 항목과 일치한다. 제출된 DSUR은 PMDA 내부의 검토 부서에서 전담 관리한다.

수집한 안전성 정보 자료를 평가한 결과, 안전성 정보에 대하여 안전 조치 이행 계획을 세우고 수행하는 것이 필요하다고 판단하면 후생노동성에서 해당 업무를 담당하다. PMDA는 전자 보고된 임상시험 중 안전성 정보를 수집 이후 데이터 베이스 형태로 운영 중이다.

# DSUR 의무화, 국제 조화로 제약사 매력 높아질 것

한편 연구팀은 "ICH E2F 제정 목적을 생각했을 때, 각 국의 DSUR 제도는 ICH의 가이드라인과 유사할수록 국제조화가 용이해지기 때문에 그 가치가 더 높아진다고 할 수 있다"고 밝혔다.

그러면서 "이번 연구에서 미국, 유럽, 일본의 DSUR 제도를 비교한 결과, 세 국가의 DSUR 보고 기간, 책임기관, 보고 형식뿐만 아니라 의약품들의 적용 범위 및 복합체나 병용 투여에 대한 조건 등의 전반적인 안전성 정보 보고 제출 기준이 매우 유사했다"고 덧붙였다.

연구팀은 또 "이는 다국가, 다기관 임상시험이 활발하게 이루어지고 있는 시대 흐름을 고려하였을 때 매우 중요하다"며 "제약회사의 입장에서는 하나의 동일한 보고서를 여러 국가의 규제기관에 제출하는 것이 가능하기 때문에 부담이 완화된다"고 밝혔다.

이어 "ICH E2F를 이행 국가 입장에서는 규제조화에 참여함으로써 글로벌 제약회사에게 매력적인 투자지로 다가올 수 있을 뿐만 아니라, 해당 국가 내 제약회사의 세계화의 발판으로도 작용할 수 있기 때문이다"고 전했다.

연구팀은 논문 말미에서 "기존 국내 현행 제도에서는 임상시험용 의약품의 안전성 정보에 대해서 중대하고 예측하지 못한 부작용(SUSAR)만을 보고하고 있었다"며 "식품의약품안전처에서는 DSUR 의무화 추진계획을 통해 2024년까지 임상시험약의 모든 안전성 정보를 종합적으로 평가해서 정기적으로 보고하는 방식으로 개선할 예정이다"고 밝혔다.

이어 "이를 통해 국가 차원의 임상시험용 의약품에 대한 포괄적 안전성 정보관리 체계가 구축되고 안전성 정보에 대한 체계적인 수집 및 분석이 가능할 것"이라며 "글로벌 규제 조화에 일조함으로써 국내 의약품 시장의 세계화, 제약사의 부담 완화, ICH 회원국으로서의 신뢰도 향상 및 위상 증대가 기대된다"고 덧붙였다.