[팜뉴스=김민건 기자] ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase) 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 무진행생존기간(PFS)을 최대한 늘려 결국에는 전체생존기간(OS)까지 연장할수 있는 최적의 치료 방법은 무엇일까. 지난 4월 화이자제약의 3세대 ALK 표적치료제 로비큐아(롤라티닙)가 제4차 약제급여평가위원회 심의에서 급여 적정성을 인정받으면서 이같은 답을 찾기 위한 논의가 이어지고 있다. 

28일 팜뉴스 취재 결과 국내 ALK양성 NSCLC 1차치료를 놓고 한국화이자제약 '잴코리(크리조티닙, 1세대)', 한국노바티스 '자이카디아(세리티닙, 2세대)', 한국로슈 '알레센자(알렉티닙, 2세대)', 한국다케다제약 '알룬브릭(브리가티닙, 2세대)'을 사용할 수 있다. 

여기에 3세대 표적치료제 로비큐아가 ALK 양성 NSCLC 환자의 2차치료에 사용하도록 식품의약품안전처 허가를 받고 새로 시장에 진입, 급여 통과를 앞두면서 효과적인 치료를 위한 약제 처방 전략을 논의 중인 것으로 알려졌다. 1세대 대표 치료제인 잴리코 이후 차세대 ALK 표적치료제 급여 확대와 개발 소식이 잇따르면서 치료 전략 변화를 꾀하는 움직임이 두드러지고 있다.

이에 최근 팜뉴스와 ALK 표적치료 전략 관련해 인터뷰(7월 28일자 보도 제하: "짧은 시간, 뇌전이에 드라마틱한 효과는 처음"...물음표에서 느낌표가 된 '알룬브릭')를 가졌던 최종권(혈액종양내과장) 건양대병원 교수는 ALK 양성 NSCLC 치료의 미충족 수요 특징을 감안해 효과적인 전략을 언급한 바 있다. 그 특징이란 내성, 뇌전이, 삶의 질 개선에서 어떤 치료제가 구조적 강점을 보이며, 임상적 유효성과 안전성을 갖췄는지였다.

최 교수는 이러한 특징을 고려해 "알룬브릭 같은 2세대 치료제를 1차에 먼저 사용해 PFS를 최대한 연장한 후, 약제 내성 등이 나타나면 3세대 표적치료제를 사용하는 것이 환자 OS를 연장할 수 있는 효과적인 방법이라고 생각한다"고 말했다.

이어 최 교수는 "실제 최근 유럽에서 발표된 ALK 표적 치료 RWD 장기추적연구 데이터를 보면 알룬브릭 투여 이후 질환이 진행된 환자 중 68명이 로비큐아로 치료받았다. 이들은 약 1년이 넘는 14.1개월이라는 전체생존기간 중앙값(mOS)을 보여줬다. 이미 평균 3가지 치료 옵션을 사용한 환자 대상으로 알룬브릭을 투여하고, 이후 로비큐아를 투여했음에도 1년 넘게 삶을 유지했다는 것은 굉장한 의미"라고 말했다.

1차치료에 알룬브릭을 먼저 사용한 후 2차치료에 로비큐아를 사용하면 ALK 치료 특성상 환자의 전체생존기간을 더욱 연장할 수 있다는 이야기다.

여기에 최 교수는 "로비큐아 이후 사용할 수 있는 표적치료제가 없다고 치료 옵션이 없는 것은 아니다. 면역항암제나 항암화학요법, 또는 이들 간 병용 등 옵션이 남아 있어 환자의 OS를 더 늘릴 수 있고, 이는 환자에게 장기생존 가능성을 제시할 희망적인 데이터로 생각한다"고 덧붙였다.

최 교수가 말한 RWD 장기추적연구는 '알룬브릭 EAP(French early-access program)' 연구에서 진행성 NSCLC 환자를 모집해 평가한 ' BrigALK2' 임상이다. 장기간 추적 연구로 알룬브릭-로비큐아 순차 치료 유효성을 확인했다.

연구 내용을 보면 BrigALK2 임상에서 잴코리를 포함한 최소 1가지 이상의 ALK 표적치료제를 사용한 경험이 있는 18세 이상 ALK 양성 NSCLC 환자가 참여했다. 이들 환자는 모두 평균 3가지 이상의 치료 옵션을 경험한 상태였다.

연구에 참여한 183명 중 알룬브릭 투여 이후 병이 진행된 환자는 112명이었다. 이중 106명이 알룬브릭 이후 최소 1가지 이상 치료를 받았는데, 임상 데이터를 수집한 92명에서 68명이 로비큐아 치료를 경험한 환자였다. 68명 중 51명(75%)은 알룬브릭 이후 바로 로비큐아를 투여했었다. 그 결과 로비큐아 투여 환자 OS 중앙값이 14.1개월(95% CI 10.3-19.2)로 확인됐다.

이 연구에 참여한 환자들이 3차 치료까지 경험한 상태라는 점을 고려하면 OS 중앙값 14개월이라는 결과는 꽤 의미있는 결과로 볼 수 있다. 알룬브릭-로비큐아  순차치료 전략의 효과를 보여주는 셈이기도 하다. 

ALK NSCLS 치료 전문가들은 ALK 양성 폐암의 가장 큰 문제로 "뇌전이 발생 빈도가 높다는 점"을 꼽는다. 실제, ALK 양성 환자 약 30%가 진단 당시 뇌전이였고, 2년 후에는 50%에서 확인됐다는 과거 연구가 적지 않다.

여기에 ALK 양성 NSCLC 환자 대부분 50대 이하로 사회경제적 활동이 활발한 연령대로 치료제 선택 시에는 복약편의성, 내약성 등을 반드시 고려해야 할 중요성도 있다. 앞서 최 교수가 ALK 양성 NSCL 치료의 특징을 고려해야 한다고 강조한 것과 일맥상통한다.

한편, 알룬브릭은 ALK 양성 NSCLC 1차와 2차 치료제로써 잴코리 등 다른 치료 옵션 대비 PFS 중간값을 유의하게 연장시켰다. 

ALTA-1L 임상시험 최종 결과를 보면 BIRC(Blinded Independent Review Committee, 맹검독립평가위원회)에서 평가한 알룬브릭 투여군 mPFS는 24개월(95% CI: 18.5-43.2)로, 잴코리 투여군 (11.1개월, 95% CI: 9.1-13.0) 대비 약 2배 이상 길었다. 잴코리 투여군 대비 질환 진행과 사망 위험도 약 52% 개선했다.

ALK 양성 NSCLC의 미충족 수요인 뇌전이에서도 기저 상태에서 모든 뇌전이 환자를 대상으로 두개내 질환 진행 또는 사망 위험을 약 71% 낮췄고, 두개내 무진행생존기간(icPFS) 중간값은 알룬브릭 투여군이 24개월로 잴코리 5.5개월(95% CI: 3.7-7.5) 보다 길었다.