심방세동 NOAC 1위 엘리퀴스, "10년 전 ARISTOTLE 임상부터 달랐다"

[팜뉴스=김민건 기자] “병원에 실려오는 환자 20~30%는 심방세동인 것을 모르다가 뇌졸중으로 오게 됩니다. 80세 이상 유병률은 5%일 정도로 높아요. 맥박을 짚으면 심방세동을 쉽게 알 수 있으니, 꼭 맥을 짚어보고 정기 심전도 검사로 조기 발견이 필요합니다. 필요 시 NOAC 복용을 통한 뇌졸중 예방은 무엇보다 중요합니다. 엘리퀴스는 다른 NOAC 제제와 비교했을 때 유일하게 모든 원인으로 인한 사망 발생을 11%까지 감소시켰는데 굉장히 큰 장점이죠.”

엘리퀴스(아픽사반) 랜드마크 임상연구 'ARISTOTLE' 국내 PI(연구책임자)로 참여한 은평성모병원 장성원 교수 말이다.

심방세동은 심장이 부르르 떨면서 제대로 수축하지 못하는 대표적인 부정맥 중 하나다. 심장이 제대로 수축하지 못하면 혈전이 생기기 쉽다. 심장을 떨어져 나간 혈전은 뇌졸중, 전신색전증 등을 일으킬 수 있다. 문제는 심방세동이다. 증상이 없는 경우가 많아 알기 쉽지 않다. 뇌졸중으로 응급실에 실려오는 환자 중 많은 경우가 NOAC(New Oral Anti-coagulant, 이하 NOAC)’ 제제를 복용했다면 예방 가능했던 셈이다.

올해 ARISTOTLE 연구 발표 10주년을 맞았다. 엘리퀴스는 ARISTOTLE 임상을 통해 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중과 전신색전증 위험 감소 적응증을 갖고 있다. 와파린과 비교해 뇌졸중, 전신색전증, 출혈 위험 감소 효과를 모두 데이터로 입증한 유일한 치료제의 등장이었다. ARISTOTLE 임상은 심방세동 치료 방식을 바꿨다.

팜뉴스는 최근 장성원 교수를 만나 항응고제 치료 트렌드와 ARISTOTLE 임상 가치를 확인했다. 심방세동 환자에서 엘리퀴스가 줄 수 있는 치료적 가치 얘기도 들었다. 장 교수는 대한부정맥학회 정책이사와 대한심장학회 보험위원을 맡고 있는 이 분야 최일선 전문가다. 장 교수는 "ARISTOTLE 임상연구가 디자인적으로 완벽한 이중맹검을 이뤄 다른 NOAC 연구와 큰 차별성을 가진다"고 했다.

은평성모병원 순환기내과 장성원 교수가 팜뉴스 인터뷰에서 엘리퀴스와 NOAC 제제를 설명하고 있다.

새로운 경구용 항응고제 ‘NOAC’ 등장 이전에 표준치료제는 와파린이였다. NOAC은 와파린을 대체해 성공적인 세대교체를 이뤄냈다. 국내에서는 4개의 NOAC 제제가 경쟁 중이며 심방세동 환자의 뇌졸중과 전신색전증 예방 목적 1차 치료제로 쓰이고 있다. 최근 전 세계 항응고제 시장 처방 1위인 엘리퀴스가 국내 시장 입지 굳히기에 들어갔다. 국내 제약사와 제네릭 특허 소송 방어에 성공하면서다. NOAC 시장에서 엘리퀴스가 잘나가는 이유가 있다. NOAC 치료제는 '뇌졸중 예방'과 '출혈 발생 위험 감소'가 중요하기 때문이다. 항응고제는 혈전 생성을 막기 위해 피를 묽게 만든다. 이는 항응고 효과를 가져오지만 출혈 위험을 높이기도 한다. 엘리퀴스는 다른 NOAC에 비해 특히나 출혈 발생 위험이 낮다.

ARISTOTLE 연구는 이중맹검 구조로 다수 센터에서 실시된 3상 연구다. 총 40개국 1000여개 의학 센터에서 1만8201명의 심방세동 환자를 대상으로 엘리퀴스와 와파린의 뇌졸중, 전신색전증 감소 효과를 비교연구했다. 엘리퀴스는 1차 효능 지표인 뇌졸중/전신색전증 위험 감소에서 와파린 대비 21%라는 상대위험 감소를 보였다. 와파린 대비 치명적/장애성 뇌졸중 위험은 29%, 출혈성 뇌졸중 49%, 두개내출혈 위험 58%(P<0.001) 감소시켰다. 1차 안전성 결과 지표인 주요 출혈 발생에서도 엘리퀴스는 31%라는 상대위험 감소율을 보여 와파린 대비 우월성을 나타냈다.

다음은 장 교수와 일문일답.

▶엘리퀴스 허가 임상 ARSTOTLE 발표 10주년을 맞았다. 국내 PI로 임상에 참여했는데 어떤 연구이며, 왜 지금까지도 랜드마크 임상으로 꼽히는지 궁금하다

“ARISTOTLE은 디자인적으로 우수한 연구다. 심방세동 환자 대상으로 엘리퀴스와 와파린의 뇌졸중과 전신색전증 감소 효과를 비교했다. 와파린은 혈액 내 항응고 효과를 확인하기 위해 주기적인 혈액검사를 진행하지만, NOAC은 필요하지 않다. 임상을 진행할 때 한쪽 환자군만 혈액검사를 하면 어느 군이 NOAC 또는 와파린 사용군인지 쉽게 알 수 있다. 국내에 처음으로 등장한 NOAC 임상이 다비가트란이다. 다비가트란은 이중맹검 구조로 디자인하지 못했다는 맹점이 있다. 하지만, ARISTOTLE 임상은 엘리퀴스 투여군도 가짜 혈액검사를 진행해 완벽한 이중맹검 구조가 이뤄졌다. 연구 디자인 측면에서 이전의 NOAC 연구와 큰 차별성을 가진다.

두 번째로 ARISTOTLE 임상을 통해 심방세동 환자 뇌졸중과 전신색전증 감소 효과, 주요 출혈 발생 감소 효과, 모든 원인에 의한 사망 발생률 감소 효과 세 가지를 동시 확인했다.

보통 NOAC 임상에서 1차 평가변수는 효과와 부작용이다. 효과 측면은 뇌졸중과 전신색전증을 얼마나 예방하는가 여부다. 엘리퀴스는 다른 NOAC 제제와 비교했을 때 유일하게 모든 원인에 의한 사망 발생률까지 감소시켰다.

사망률은 굉장히 중요한 지표 중 하나다. NOAC은 심혈관 관련 약이기에 사망률을 볼 때 심혈관계 질환에 의한 사망률과 모든 원인에 의한 사망률을 따로 고려한다. NOAC 사용 취지에 맞게 뇌졸중과 전신색전증 발생 위험을 줄였지만, 다른 장기에 부작용을 일으켜 심혈관계 질환에 의한 사망이나 모든 원인에 의한 사망이 증가한다면 의미가 없기 때문이다. 엘리퀴스가 모든 원인에 의한 사망률까지 11%를 줄였다는 점은 굉장히 큰 장점이다.”

▶ARISTOTLE을 여전히 심방세동 환자의 뇌졸중과 전신색전증 치료 영역에서 임상적 가치를 지닌 연구로 평가하는 이유는 무엇인가

“임상 허가를 위한 무작위대조군연구(randomized clinical trial, RCT)는 참여 환자 조건에 제한을 둔다. 즉, 효과를 볼만한 환자를 선정해 진행한다는 뜻인데 이 때문에 실제 리얼월드데이터(Real World Data, RWD)에서 RCT와 동일한 결과가 나오지 않을 수 있다. 약이 출시된 이후 심각한 부작용 문제가 생겨 퇴출되는 경우가 이에 해당한다. 하지만, 엘리퀴스는 현재까지 다양한 연령, 고위험군이 포함된 RWD를 통해 RCT와 동일한 효과를 보인다. 통계상으로도 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 많은 효과가 있었을 것으로 생각한다.”

▶엘리퀴스와 ARISTOTLE 연구의 임상적 가치를 쉽게 알기 위해선 항응고 치료 트렌드를 알아야 할 것 같다

“10년 전 ARSTOTLE 임상 연구 발표 당시 항응고 치료에는 와파린을 사용했다. 저렴하고 좋은 약이지만, 와파린을 복용할 경우 한 달 혹은 두 달에 한 번씩 혈액검사로 혈액 내 항응고 수치 확인이 필요했다. 또 다른 약제나 음식과 상호작용이 크다는 단점이 있다. NOAC은 별도의 항응고 수치 모니터링이 필요하지 않고 다른 약제나 음식으로부터 받는 영향이 없다. 기존 치료제의 한계를 극복한 NOAC에 대한 의료진 기대가 매우 컸다.

NOAC 출시 초반에는 비교적 비싼 약값으로 환자들이 NOAC에 대한 저항감이 있었다. 건강보험공단에서 과도한 보험 지출을 우려해 비용을 삭감하는 등 급여 문제로 어려운 점도 있었다. 하지만, 지금은 심방세동 치료제 1순위로 NOAC을 사용하고 급여 조건도 많이 완화됐다. 약이 얼마나 효과가 있는지 잘 알려졌기 때문에 10년 전에 비해 NOAC이 많이 보편화된 상태다.

기존 약제인 와파린과 NOAC 모두 사용 가능한 상황이라면 와파린을 쓰는 경우는 없다. 심장판막 수술을 받아 인공 판막이 있는 환자와 승모판 협착증을 제외하고 모든 심방세동 환자에서 1차 치료제로 NOAC을 사용한다.”

▶심방세동이 왜 위험하며, 치료에서 NOAC이 하는 역할은 무엇인가

“심방세동은 심장이 부르르 떨면서 제대로 수축하지 못하는 대표적인 부정맥 중 하나다. 심장이 제대로 수축하지 못하면 고인물이 썩듯 심장 안에 혈전이 생기기 쉬워진다. 혈전이 심장을 떨어져 나가 혈관을 막으면 부위에 따라 뇌졸중, 전신색전증 등이 발생할 수 있어 위험하다.

보통 심방세동이 생기면 맥박이 빨라진다. 정상적인 맥박은 1분에 60~80회 정도 뛰는데, 젊고 건강한 사람에게 심방세동이 생기면 맥박이 1분에 120~130회까지도 올라가 가슴이 두근두근하고 안 좋은 기분이 든다. 하지만, 나이 많은 사람은 대부분 맥박이 느리기 때문에 심방세동이 생겨도 맥박이 70~80회 정도 밖에 되지 않는다.

문제는 심방세동 유무를 자각하지 못하는 경우가 많다. 심방세동은 증상이 없는 경우가 굉장히 많은데 자신이 심방세동인지 모른 채 상태가 악화, 뇌졸중이 발생해 병원에 오는 경우가 있다. 심방세동을 진단받고 NOAC을 복용했다면 뇌졸중을 예방할 수 있었던 환자들이다.

뇌졸중은 뇌혈관 문제로 발생한다고 생각하기 쉽지만 전체 뇌졸중 발생의 20%는 심방세동이 원인이다. 심장질환 중 하나인 심근경색은 비교적 대중적인 질환으로 대처법과 치료법 등이 잘 알려져 있는 반면, 심방세동이나 심방세동으로 인한 뇌졸중은 생소한 경우가 많다. 부정맥 질환과 심방세동으로 인한 뇌졸중 발생 위험 홍보를 지속적으로 해야 하는 이유다.

심방세동 환자들의 뇌졸중과 전신색전증 예방을 위해 복용하는 약이 NOAC이다. NOAC은 피를 묽게 만들어 혈전 생성 막음으로써 뇌졸중을 예방한다. 항응고 효과가 과할 경우 출혈 위험이 높아질 수 있어 NOAC은 뇌졸중 예방 효과 뿐 아니라 출혈 발생 위험 감소 효과가 중요하다.”

▶항응고제를 선택할 때 또 다른 중요한 포인트는 '출혈'인가

“항응고제 기전 자체가 혈전 예방 목적이다. 항응고 효과를 높일수록 피가 묽어지기에 출혈 발생 위험이 높아지는 것은 당연한 부작용이다. 이 때문에 항응고제 사용 시 혈전 생성을 예방하면서도 출혈이 생기지 않는 ‘평형 상태’를 찾는 게 중요하다.

실제 심방세동 환자에게 항응고제를 처방했을 때 주요 출혈 뿐만 아니라 피부에 멍이 생기거나 눈이 충혈되는 등 미세출혈이 발생하는 경우가 있다. 미세 출혈은 위험한 출혈은 아니지만 결론적으로 신체에서 출혈 증상이 나타나고 있다는 뜻이다. 이 경우 더 면밀히 관찰해서 약제 용량을 잘 조절하는 게 환자를 안전히 치료하는데 도움 될 것으로 생각한다.”

▶ARISTOTLE 데이터를 보면 엘리퀴스는 출혈 위험이 높은 고위험군 '고령, 신장애, 위장관 출혈' 환자에서도 효과적이고 안전하다. 실제 진료 현장에서도 동일한 효과를 체감하나

“RWD를 살펴보면 뇌졸중 예방이 필요한 환자의 주 나이가 70, 80세 이상으로 고령이거나 고혈압, 신장기능 장애 등 동반질환을 가진 고위험군이 많다. 해당 환자군은 뇌졸중 발생 위험과 동반해 출혈 위험이 높다. 따라서 엘리퀴스와 같이 출혈 관련 안전성 측면에서 임상 결과가 보장된 약제를 사용하는 것이 실제로 중요하다.

다른 NOAC 제제는 다른 주요 출혈은 감소시키지만 위장관출혈은 오히려 증가시키는 경우가 많다. NOAC 약제들이 위장관으로 흡수되는 경우가 많아서다. 특히, 국내환자는 위장장애가 많아 위장관출혈 발생 위험에 더 신경 써야한다. 엘리퀴스는 NOAC 중 유일하게 와파린 대비 위장관출혈에 대한 비열등성을 입증한 점도 처방에 중요한 요소다.”

▶고령환자 기준을 65세로 낮춰야 한다는 의견이 있다

“심방세동이 있다고 해서 모든 환자가 고위험군은 아니다. 심방세동 환자의 뇌졸중 위험도를 평가하는 지표인 차드-바스크 점수(CHA2DS2-VASc score)에 따라 항응고 치료를 결정한다. 평가 점수가 0점이라면 항응고제를 복용할 필요가 없는 환자, 2점 이상이면 항응고제 복용이 필요한 고위험군 환자로 구분한다.

문제는 1점이다. 심방세동 외에 다른 질환 없이 나이가 65세 이상인 경우 1점에 해당한다. 1점인 환자도 경우에 따라 도움이 될 수 있다는 연구가 있지만 아직까지 항응고제 복용이 이득이라는 입증된 결과는 없다. 적절한 치료를 위해 더 많은 연구가 필요하다.

이와 관련해 두 번의 안타까운 환자 사례가 기억난다. 두 환자 모두 첫 외래에서 심방세동을 진단받았고, 나이 때문에 차드-바스크 점수 1점에 해당됐다. 출혈 고위험군은 아니었기 때문에 기본 검사 후 NOAC은 처방하지 않고 2주 후인 다음 외래까지 경과를 지켜보기로 했다. 하지만 불행하게도 2주 안된 시점에 뇌졸중이 발생했다. 두 분 중 한 분은 다행히 치료가 잘 됐지만 한 분은 예후가 좋지 않았다. 항상 잘된 치료보다는 안타까운 케이스가 더 기억에 남는다.”

▶앞서 ‘임상결과가 보장된 약제 사용’이 중요하다고 했다. 효과적이고 안전한 NOAC 처방을 위해 고려해야 할 임상은 무엇인가

“첫 번째는 앞서 언급한 대로 차드-바스크 점수에 따른 위험도를 나눌 때 1점인 사람을 치료해야 하는지에 대한 연구다. 고위험군은 아니지만 위험 요소가 있는 환자에게 NOAC을 사용했을 때 출혈 위험보다 뇌졸중 예방 효과가 클 것인지 확인하는 추가적 임상이 필요하다.

두 번째는 심방세동 진단 도구 발전에 따른 간헐적 심방세동 환자의 약제 처방 연구다. 최근 웨어러블 디바이스를 사용한 심전도 검사로 일주일 이상 모니터링을 진행해 심방세동을 진단할 수 있게 됐다. 아예 몸 안에 삽입하는 형태의 심전도기도 활용 가능하다. 이때 매우 짧은 시간 나타났다 사라지는 발작성 심방세동을 발견하기도 한다.

예전에는 심방세동이 있는 환자의 경우 무조건 NOAC 사용이 필요하다고 봤다. 그러나 간헐적으로 발생하는 심방세동까지 검출할 수 있게 된 현 시점에서는 어느 정도까지 지속되는 심방세동이 위험하며, 또 해당 환자에 NOAC 사용이 필요한지 연구가 필요할 것으로 본다.”

▶NOAC의 적정 처방 용량 연구들이 있음에도 출혈 고위험군에서 저용량 처방이 여전한 점은 어떻게 생각하나

“의사 입장에서 뇌졸중 예방보다 출혈 위험을 더 염려하게 되는 심리가 작용할 때가 있다. 뇌졸중 발생 가능성은 환자가 원래 갖고 있던 위험요인에 비례하는 반면 출혈은 약을 사용해서 생길 수 있는 위험이기 때문이다. 이런 우려로 실제 적정 용량을 사용해야 하는 환자임에도 저용량 제제를 사용하는 경우가 더러 있다. 하지만, 임의로 용량을 줄이면 뇌졸중을 제대로 예방할 수 없다는 점이 임상을 통해 확인됐다. 1차 의료를 담당하는 의사가 이 부분을 조금 더 명심하고 허가사항을 기반으로 NOAC 용량을 선택하는 것이 중요하다.

엘리퀴스는 하루에 5mg(표준용량) 두 번 혹은 2.5mg(저용량) 두 번 복용하는 약제다. 엘리퀴스의 저용량 선택 기준은 명확하다. 허가사항에 따르면 나이(≥80세), 체중(≤60kg), 신기능(혈청 크레아티닌 ≥1.5 mg/dL(133 micromole/L)) 중 최소 두 가지 이상 특징을 가진 심방세동 환자에만 권장용량으로써 저용량 2.5mg을 사용한다.”

▶본인만의 NOAC 처방 기준이나 노하우가 있다면

“현장에서 느끼는 것은 개인적인 경험이기에 편향될 수 있다고 본다. ARISTOTLE과 같은 대규모 임상 결과를 믿고 이에 근거해 처방하고 있다.

여러 약물 효과나 안전성 이슈를 고려했을 때 고령 환자를 포함해 출혈 관련 고위험군에서는 엘리퀴스가 좋은 선택이라고 생각한다. 또, 국내에 아직 허가되지 않았으나 미국에서는 엘리퀴스가 신장기능에 문제가 있는 심방세동 환자 치료에 적응증을 가지고 있다. 엘리퀴스는 신장기능에 문제가 있는 환자들에게도 좋은 선택이 될 수 있다. 그렇지 않은 환자라면 약물 순응도 등을 고려해 처방하고 있다.”

▶심방세동 환자에게 중요한 말을 해달라

“우리 병원 응급실에 거의 매일 뇌졸중 환자들이 내원하거나 실려오는데, 그 중 20~30%는 본인이 심방세동 환자라는 것을 모르고 있었던 경우라 매우 안타깝다.

특히, 80세 이상 심방세동 유병률은 5% 가까이 될 정도로 높다. 고령은 꼭 정기적인 심전도 검사를 권한다. 심방세동은 맥박을 짚어보면 쉽게 확인할 수 있다. 아무 증상이 없는 분도 꼭 맥을 짚어보고 정기적인 심전도 검사로 조기 발견이 필요하다.

뇌졸중은 환자 본인 뿐 아니라 가족들의 고통이나 사회적 비용도 굉장히 큰 질환이다. 주기적인 심전도 검사를 통해 심방세동을 조기에 발견하고 필요한 경우 NOAC 복용을 통해 뇌졸중을 예방하는 것이 무엇보다 중요하다.”