[팜뉴스=김민건 기자] 노바티스 CAR-T 치료제 킴리아(Kymriah, 티사젠렉류셀)가 '꿈의 항암제'로 불리는 이유가 있다. 기존 항암요법에 효과를 보이지 않아 죽음을 앞둔 혈액암 환자에 사용 시 단 1회 치료만으로 생존기간 연장과 더 나아가 '완치'라는 기적을 줄 수 있기 때문이다. 

더구나 킴리아 임상에 참여한 환자 중 아직까지 사망자는 나오지 않았다. 혈액암 재발·불응 환자의 기대여명이 6개월 미만인 점을 고려하면 킴리아 투여 시 생존 확률 0%에서 기적을 만드는 셈이다.

오는 5월 국내 도입 예정인 킴리아 치료비는 약 5억원 이상으로 예상된다. 값비싼 비용에도 100% 본인 부담으로 치료 받겠다는 환자가 이미 대기 중이다.

31일 팜뉴스는 5억원에 달하는 값비싼 비용에도 혈액암 환자들이 손꼽아 기다리는 킴리아 도입을 임상적 가치 측면에서 상세히 살폈다.

◆혈액암 불응·재발 환자 생존율 25%↓...치료제도 희망도 없었다

단일클론항체 치료제 리툭시맙이 국내 허가된 이후 복합항암요법(R-CHOP)이 혈액암 표준 치료가 됐다.

리툭시맙(Rituximab)과 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide),  아드리아마이신(Adriamycin), 빈크리스틴(Vincristine), 프레드니손 (Prednisone)을 병용하는 방식이다.

R-CHOP 요법을 통해 DLBCL 환자의 약 60~65%(약 2500명)는 완치되고 나머지 40%(약 600~800명)는 표준요법 1년 치료 후 재발을 겪는다.

문제는 DLBCL은 재발 시 예후가 매우 좋지 않고 잦다는 점이다. 완치 환자가 60~65%에 달한다고 해도 일단 재발하면 기대여명은 6~12개월로 줄어든다. 여기서 재발 또는 불응으로 R-CHOP 요법을 받는 많은 환자의 장기 생존율은 30∼50%로 낮다.

이 경우 기존에 사용하지 않은 항암제를 조합하는 구제 항암요법(r/r DLBCL)을 사용하게 된다.

대표적인 구제항암요법(Regimen)으로는 ▲R +/- DHAP(rituximab+/- dexamethasone+ cisplatin + cytarabine) ▲R+/- ICE (rituximab+/- ifosfamide+carboplatin+etoposide) ▲R+/-ESHAP (rituximab+/-  etoposide + methylprednisolone+ cisplatin+ cytarabine)▲R+/ GEMOX (rituximab+/-  Gemcitabine+ oxaliplatin) 등이 있다.

하지만 대한조혈모세포이식학회에 따르면 구제요법 반응률은 50~70% 정도, 완전관해(CR)는 25~45%  장기 생존율은 10~20% 미만에 그친다. 항암제가 세포를 죽이는 기전이 비슷한 만큼 내성 발생도 동일하다. 1차 구제 항암요법에서 50%라도 반응을 보이면 다행이라고 말하는 이유다. 

실상 1차 구제 항암요법에 반응을 보이지 않는 환자가 더 문제다. 이 경우 2차 구제요법 반응률은 20~30% 밖에 안 된다. 사실상 사용할 항암제가 없다는 뜻이다.

구제 항암요법 이후에는 자가조혈모세 이식이라는 차선택을 선택할 수 있지만 이 또한 구제 항암요법에 반응을 보인 경우에만 가능하다. 조혈모세포 이식이 안 되는 환자의 생존율은 25% 이하다. 100명이 재발하면 4~5년 뒤에는 단 10~20명만 생존한다. 

조혈모세포 이식에도 치명적인 단점이 있다. 조혈모세포 이식은 암세포 제거를 극대화하기 기존 항암제의 5~10배가 넘는 고용량을 투여하기 때문에 사실상 골수 기능이 망가지게 된다. 조혈모세포 이식을 위해 항암제를 많이 투여하기 때문에 내성이 생기거나 효과가 없는 불응도 생긴다. 

결국 구제 항암요법을 통해 조혈모세포 이식을 받을 수 있는 환자는 몇 되지 않는다. 조혈모세포 이식을 받을 수 있는 환자는 ▲고용량 항암요법을 견딜 수 있는 70세 이하로 건강하고 ▲항암제 효과가 잘 듣는 조건 등이다. 

조혈모세포 이식 조건을 다 충족하더라도 완치율은 50%이며, 50%는 재발을 겪는다. 

결국 1·2차 구제 항암요법 재발·불응, 자가조혈모세포 이식 후 재발을 하는 경우 모두 킴리아에 의존할 수밖에 없는 현실이다.

킴리아 급여기자 간담회에 참석했던 김원석 삼성서울병원 혈액종양내과 교수는 현재까지 개발된 항암요법 한계로 인해 "가능한 경우 임상연구 참여를 권고하는 게 세계적 추세"라고 했다.

킴리아 투여를 위해선 5~6주가 소요되는데 이 과정에서 죽는 환자도 생길 만큼 예후가 좋지 않은 DLBCL 환자의 기대여명은 매우 짧다.

킴리아 국내 도입 전까지 국내 혈액암 환자에게 대안은 없는 셈이나 마찬가지라는 해석을 할 수 있다.

◆죽음 앞 환자에게 킴리아의 의미

킴리아는 임상에서 기존 항암요법이나 자가 조혈모세포 이식이 줄 수 없는 가치와 효과를 기대케 하고 있다.

먼저 킴리아 허가 임상인 줄리엣(JULIET) 2상 연구는 DLBCL 치료제 개발을 위한 CAR-T 임상 중 역대 최대 규모였다. 미국 펜실베이니아대학교와 노바티스가 공동으로 미국, 캐나다, 유럽 호주, 일본 등 10개 국가·27개 기관에서 실시한 임상이다. 

임상에 참여한 환자 연령 중앙값은 56세(22~76세)로 불응 또는 재발 환자가 각각 절반씩 참여했다. 

결과는 놀라웠다. 킴리아 투여 3개월 만에 전체 반응률(ORR) 53%, 완전관해 39.1%라는 수치가 나왔다. 완전관해란 모든 암 징후가 없어진 것을 의미한다. 새로운 병변이 없으면서 관해 상태가 최소한 4주 이상 지속해야 한다. 

생존기간도 획기적으로 늘었다. 투여 2년 시점에서 무진행 생존율(PFS)은 33%, 생존율 중앙값(mOS)에는 도달하지 않았다.

여기에는 이전 치료 횟수 4~6회인 환자도 포함돼 있었다. 조혈모세포 이식이 가능한 환자와 불가능한 환자, 기존 치료 후 재발한 경우 등 생존율 20% 미만의 환자가 여전히 생존해 있다는 뜻이다.

더욱 중요한 부분은 전체 환자의 생존기간이 1년 시점에서 40%가 1년 반 이상 늘었다는 점이다. 

이에 대해 앞서 김원석 교수는 "예전에는 6개월 전후로 살 것으로 예상한 환자의 40%가 1년 반, 2년 가까이 생존한 것은 고무적인 결과"라며 "기대여명이 6개월만 남았다는 사람의 40%가 1년 반 이상 산다는 것은 환자에게 획기적"이라고 강조했다.

노바티스는 2015년부터 JULIET 임상연구를 실시했고, 미FDA 허가는 2017년 받았다. 국내 허가는 올해 3월이다. 그간 킴리아 임상에 참여한 환자 중 사망자는 나오지 않았다. 

JULIET 2상을 통해 완전관해가 생긴 약 40%는 2년까지 생존 기간이 늘어났다. 노바티스는 5년간 재발하지 않은 경우 완치를 기대할 수 있다고 본다.

킴리아는 급성림프구성 백혈병(ALL)에서도 생존기간 연장과 완치 기대를 높였다. ALL는 대부분 표준 항암화학요법으로 치료하나 일부 환자는 불응 또는 재발을 경험한다. 재발성·불응성 환자 중 조혈모세포이식을 한 환자여도 2차 치료에 실패한 경우 기대 여명은 6개월 미만이다. ALL 치료에서 한번 불응한 환자는 사실상 치료 방법이 없다.

킴리아는 엘리아나(ELIANA) 임상을 통해 3개월 이내 완전관해 82%라는 수치를 보였다. 이중 불완전 혈액 수치 회복은 완전 관해(CRi)를 제외하더라도 60%에 이른다. 관해 도달 환자 98%는 미세잔존질환(MRD) 음성으로 나타났다. MRD란 치료 이후 적은 양의 암세포가 신체에 존재하는 것으로 치료 효과를 측정하고 재발 위험을 예측하는 지표다. 

이전까지 ALL 재발 환자는 생존율이 뚝 떨어져 5년 생존은 20~30%, 국내 10년간 ALL 환자의 생존율은 25%였다.

ELIANA 임상 생존기간은 6개월 시점에서 무사건 생존율(Event-free survival, EFS)은 73%였다. 전체 생존율 중앙값(mOS)에는 도달하지 않았다. 

올해 1월 기준으로 전세계에서 킴리아는 4400개가 출하(임상용 포함)됐다. 기대여명이 6개월 미만에서 100%였던 환자들이 킴리아 투여로 여전히 생존하고 있다. 

◆'5억원' 집값 아닌 치료비...기적의 항암제라 불리는 이유

킴리아는 국내에서 ▲두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(이하 DLBCL) 성인 환자의 치료 ▲25세 이하의 소아 및 젊은 성인 환자에서 이식 후 재발 또는 2차 재발 및 이후의 재발 또는 불응성 B세포 급성 림프성 백혈병(이하 ALL) 치료 적응증으로 허가받았다.

DLBCL은 악성 림프종 일종인 혈액암으로 신체 면역 기능을 담당하는 림프 조직 세포가 악성으로 전환돼 발생한다. 진행이 빠른 공격적인 림프종으로 치료하지 않으면 수개월 내 사망까지 이른다.

ALL 또한 림프구계 백혈구가 악성 세포로 변해 골수에서 증식, 말초 혈액으로 퍼져 나가며 간과 비장, 림프계, 내외, 소뇌, 척수 등을 침범하는 질병이다. 소아백혈병 80%, 청소년 백혈병의 56%가 ALL이다.

DLBCL과 ALL 모두 기존 치료 후 재발 또는 불응하는 경우 기대여명은 약 6개월로 매우 짧다. 

사실상 현대 의학이 혈액암 환자에게 대체 치료 옵션을 제공하지 못하는 상황에서 등장한 신약이 킴리아다. 또한, 기존 항암치료와 달리 단 한 번의 투여로 완치까지 기대할 수 있기에 '기적의 항암제'라고 불린다. 항암 치료 패러다임을 바꿔버린 것이다.

다만, 치료비 또한 일반 국민은 쉽게 지불할 수 없는 5억원대에 달한다. 건강보험 적용 전까지 경제적 문제로 치료받을 수 없는 혈액암 환자에게는 말 그대로 '꿈의 항암제'일 수 있다.

킴리아는 정말 5억원에 달하는 가치가 있는 치료제일까. 현재까지 공개된 임상적 데이터를 살펴보면 혈액암 환자로써는 5억원에 달하는 비용이 아깝지 않아보인다. 임상데이터는 혈액암 환자들이 '죽음에서 삶으로'라는 기적을 맛볼 가능성이 크다고 암시한다.