UNODC의 “World 2020 Drug Report”에 따르면 2018년 대마류 사용자 수가 1억9천2백만명으로 추산되고 있다. 대마 관련 연구의 증가와 함께 상업적 관심이 증가함에 따라 대마를 보건 또는 의료목적으로 사용하는 비율이 꾸준히 증가하고 있지만 여전히 대마 사용의 주요 동기는 오락 또는 다행감이다.

어떤 이유가 되었든 대마 사용의 확대를 유도하는 주요 성분은 Δ9-tetrahydrocannabinol(THC)이다.

앞으로 몇차례 컬럼에서는 대마의 의료적 활용 관점에서 THC의 특성을 살펴보고자 한다. 1969년 이스라엘의 유기화학자 Raphael Mechoulam가 THC를 분리하여 그 구조를 규명하고 합성법을 제시함에 따라 THC의 약리작용에 대한 연구가 활성화되었다.

과학적 정보가 축적됨에 따라 미연방은 마리화나(Marijuana)와 THC를 여전히 ScheduleⅠ 약물로 분류하고 있지만, 1971년 THC를 ScheduleⅠ으로 등록하였던 WHO도 2000년 이후 보건 관점에서 ScheduleⅢ로 분류할 것을 권고하고 있다. 이는 THC의 의료적 활용이 확대될 수 있음을 시사하는 조치이다.

▶ THC의 약물 동태
THC는 광학 이성체 즉, (-)-trans-Δ9-THC(자연형)와 (+)-trans-Δ9-THC, (-)-cis-Δ9-THC, (+)-cis-Δ9-THC로 존재한다. THC는 경구투여와 복강내주사, 정맥주사, 흡입을 포함하여 거의 모든 투여경로가 유효하지만 지질친화력이 매우 높기때문에 소화기에서 흡수효율이 낮다.

흡수되면 뇌를 포함한 체내 전 조직으로 빠르게 분포하고 지방층에 축적되는 경향이 있다. 혈액 중 THC는 태반을 쉽게 통과하고 유선으로도 쉽게 진입하기 때문에 산모가 THC를 섭취하면 태아나 유아에게 유사하게 영향을 줄 수 있다.

특히 유선의 THC 농도가 혈중 농도의 8배까지 높아질 수 있다. 흡연에 의한 생체이용률(bioavailability)이 경구투여에 비해 높으며 간헐적 흡연자에 비해 습관적 흡연자에서 생체이용률이 2∼3배 더 높다.

흡수된 THC의 80-90%가 5일 내에 배설되는데, 주로 수산화 대사체와 탄산 대사체, 포합체로 배설된다. 65%가 변으로 배설되고 20%가 요로 배설되며 반감기는 사람에 따라 6∼72시간까지 길고 다양하게 나타난다.

THC의 단독 투여에 비해 THC+CBD 병용 투여시 THC 최고 혈청 농도와 뇌조직 중 농도가 더 높게 나타났다. 이는 THC 단일성분에 비해 대마나 추출물이 약동학적으로 더 유효함을 시사한다.

▶ THC의 약리작용: 진통작용
THC는 CB1과 CB2 수용체의 부분효능제로서 대마의 정신 활성과 남용성을 일으키는 주요성분이다. Nano-mol 범위에서 CB1과 CB2 수용체에 결합하나 HU-210와 CP55940, R-(+)-WIN55212과 같은 합성 칸나비노이드에 비해 친화력이 낮다.
CB1 수용체에 대해선 내인성 칸나비노이드인 anandamide와 유사한 친화력을 나타내나 CB2 수용체에 대해선 낮은 결합력을 나타낸다. 이외에도 GPR55 효능제와 PPARγ효능제, TRP통로 효능제 또는 길항제, Glycine-수용체 조정제, 5-HT3A수용체 길항제, 아편수용체 조정제로 작용한다.

그 결과로 중격핵과 선조제, 전뇌피질에서 도파민 유리가 증가할 수 있으나 그 강도가 암페타민에 비해 약하다. 동물시험에서 THC의 투여로 전전뇌와 중뇌, 선조체에서 도파민 D2 수용체 활성이 증가하였고, 측좌핵에서 도파민 수용체 신호전달 반응도 증가하였다.

THC의 반복 투여가 측좌핵과 흑질에서 도파민신경의 발화를 증가시켰다. 이는 THC에 의해 유발되는 행동학적 변화 즉, 식욕항진과 학습부전, 기억 장애, 동기 감소, 정신병 위험성 증가, 다행감과 관련된다. 이외에도 다양한 신경전달에 관여한다.

동물시험에서 THC가 진통효과와 통각과민해소 효과를 나타내었는데, 그 진통효과는 다중표적에 대한 작용의 결과지만 주로 CB1 수용체를 경유하여 나타나고, CB2 수용체 경유 항염반응과 TRPV1 수용체에 대한 작용도 무시할 수 없다.

말초와 척수, 그 상위 중추의 통각전달 신경회로에 CB1-과 CB2-수용체가 분포한다. THC와 칸나비노이드는 통각신경전달 펩타이드의 유리를 억제하고 절후신경흥분을 조정하며 억제성 하행통각경로를 활성화하고 신경염증 신호를 감소시킨다.

CB1 수용체는 뇌와 척수에서 신경전달물질의 유리를 조절하는데, 특히 시상(thalamus)과 편도체( amygdala), 팔곁핵(PBN), 중뇌수도주위회백질(PAG), 전복측연수(RVM) 등의 부위에서 역할을 한다. CB2 수용체 선택적 효능제들이 염증 동물모델에서 항염효과와 진통효과를 나타내지만 합성 CB1/ CB2 효능제도 침해성 통증을 완화시켰고, 동물시험에서 CB2 수용체 선택적 효능제의 척수내 또는 정맥내 투여도 신경병성 통증과 침해성 통증을 완화시켰다.

CBD와 CBC, CBG, THCV 등도 통증 조절에 기여하므로 때로는 THC 단일 성분보다 대마추출물이 통증 조절에 더 유효할 수도 있다. 15명의 건강한 사람(평균나이 29세)을 대상으로 시험한 결과 대마 흡연이 피부 내 capsaicin-유도 동통을 완화시켰다.

18명의 건강한 여성을 대상으로 시험한 결과 대마추출물의 경구투여가 햇빛 화상과 피부 내 capsaicin-유도 동통을 완화시켰다. 암환자를 대상으로 시행한 THC의 진통효능 시험에서 15와 20 mg 투여가 유의성있게 통증을 완화하였다. 투여 3시간에 최고 진통효과를 나타내었고 6시간까지 지속되었다.

합성 칸나비노이드인 levonantradol의 2.5와 3 mg 근육주사도 6시간까지 진통효과를 나타내었다. THC의 진통효력은 codeine과 유사한 것으로 나타났다. 2015년 Whiting의 meta-분석에서도 칸나비노이드가 만성통증을 유의성있게 감소시키는 것으로 나타났다. Wilsey 등은 척수 손상과 같은 만성적 신경병성 통증의 조절을 위하여 저농도 THC(2.9-6.7%) 함유 대마 증기가 효과적임을 보고하였다.

캐나다와 영국 유럽 등에서 승인된 경구점막 스프레이제제인 Nabiximol(2.7mg THC + 2.5mg CBD/100 μL; Sativex®)은 표준물질인 THC와 CBD 외에 소량의 칸나비노이드들(cannabinoids)과 플라보노이드들(flavonoids), 테르펜류(terpenes)를 함유하고 있다.

이 약물은 다발성 신경경화증에서 신경병성 통증과 경직을 완화시킨다. 또한 아편성진통제에 내성이 생긴 암환자의 통증조절에도 유효하였다. 임삼3상시험에서 어지러움(25%)과 졸리움(8%), 왜곡(4%) 등의 부작용이 나타났다.

미국 콜로라도의 의료적 마리화나사용 등록자의 94%가 만성통증 조절 목적으로 사용하고 있다는 보고가 있었다. 유럽신경학회는 다발성경화증에서 신경병성 통증의 해소를 위해 THC를 사용할 수 있다고 제안하였고, 캐나다 통증학회도 신경병성 통증 치료에 제3 선택제로 권고하였다.

또한 Health Canada는 비암성 만성통증의 치료에 대마 흡연의 효과를 인정하였다. 통증연구를 위한 국제회의(The International Association for the Study of Pain)는 오남용 가능성과 위해 위험성을 고려하여 신경병성 통증에 칸나비노이드의 사용을 추천하기도 하였다.

이상에서 THC 포함 대마 성분들이 통증조절에 유효하며, 의존 위험성이 있음에도 불구하고 그 사용이 확대되고 있음을 알 수 있다. THC의 보건산업적 가치는 이미 입증되었으나 남용의 위험성을 배제할 수 없다.

보다 정교한 연구 설계와 함께 연구 활성화가 이루어지면 위험성을 최소화하고 효용성을 극대화고 할 수 있는 방안이 모색될 수 있을 것이다.

우리의 연구 방향과 노력 여하에 따라 대마는 신의 선물이 될 수도 있고 저주가 될 수도 있다. 다음 컬럼에선 THC의 또 다른 효용성을 Dronabinol (Marinol®)과 Nabilone (Cesamet®), Rimonabant (Acomplia, Zimulti®)의 개발 관점에서살펴보고자 한다.