지난 호에서는 치료표적으로서 CB1-수용체 효용성을 정리하였는데, 이번 호에서는 CB2-수용체의 효용성을 살펴보고자 한다.

1993년 Munro 등에 의해 CB2-수용체가 확인·복제된 이래 그 신호전달 과정이 제시되었고 2019년 Xiaoting Li가 Cell지에서 사람 CB-2 수용체의 크리스탈 구조와 기능을 아래 그림과 같이 정리하였다.

CB-2 수용체는 CB1-수용체에 비해 말초 분포율이 높고 염증과 면역, 통증, 대사, 퇴행성 변화, 암 발생 등에 관여한다. 사람 CB2-수용체는 CB1-수용체와 48%의 동일성을 공유하고 생쥐의 CB2-수용체와 아미노산 서열이 82% 동일 하므로 연구적 도구로서 생쥐의 가능성을 볼 수 있다.

▶ CB2-수용체의 분포

CB2-수용체는 활성화된 염증 부위에서 가장 풍부하게 발현되나 향정신성 영역에서 거의 발현되지 않는 것으로 알려져 있다.

그럼에도 불구하고 중추의 경우 신경병성 통증과 치매나 파킨슨씨병과 같은 퇴행성질환 관련 영역에서 고발현되는 것을 볼 수 있다. 미세교세포와 교세포, 신경염증 부위에서 발현이 증가한다. 정상 상태에선 뇌간과 해마 CA2/3 피라미달 신경에서 제한적으로 볼 수 있다.

설치류 뇌간의 배측운동핵과 의문핵, 와우신경핵, 정전신경핵, 척수삼차신경핵, 올리브핵, 소뇌의 Purkinje 세포에서도 확인되었다. CB2-수용체의 동형단백질이 확인된 이후 CB2B에 비해 CB2A-수용체가 뇌에 5배 정도 많고 그 mRNA는 편도체와 선조체, 측좌핵, 해마, 대뇌피질, 소뇌에서 확인되었다. 말초의 경우 면역기능과 연관된 순환 면역세포와 비장, 대식세포, 편도선, 흉선, 파골세포, 간의 쿠퍼세포에서 고발현됨을 확인하였다. 그 외에도 폐와 정소에서도 확인되었다.

▶ 중추신경에서 CB2-수용체의 역할

중추에서 CB2-수용체는 신경세포와 비신경세포의 증식과 분화, 생존에 관여한다. 생쥐 미세교세포와 신경전구세포에서 CB2-수용체의 발현을 확인할 수 있다.

세포주시험에서 CB2-수용체를 발현하면 교세포의 비분화가 증가하였다. CB2-수용체는 GABA성 신경을 조정한다. CB2-수용체 효능제 투여로 GABA-신경 전달이 억제되었고 길항제 투여 시 항진되었다.

그러나 CB2-수용체는 정신-행동에 영향을 주지 않는 것으로 받아들여지고 있다. CB2-수용체의 발현이 신경염증과 퇴행성 뇌질환, 노졸중 상태에서 증가한다. 만성적 코카인 중독 시 뇌의 CB2-수용체 mRNA가 증가하였다. CB2-수용체 효능제와 엑스터시 투여시 대뇌피질의 CB2-수용체 면역반응성이 항진되었다.

반면, 알코올 중독 시 중뇌와 선조체에서 CB2-수용체의 유전체 발현이 감소하였다. 최근 CB2-수용체가 식이 행동과 대사 균형에 영향을 준다는 보고들도 있다.

신경병성통증과 염증성 통증에 CB2-수용체 효능제가 강력한 항통각과민효과를 유도하였는데 이는 CB2-수용체와 μ-아편수용체간 상호작용의 결과로 여겨지며, 항신경염증-작용도 기여하는 것으로 추정된다.

실제 CB2-수용체 효능제는 비병적 상태에 비해 병적 상태에서 작용이 강하게 나타났다. CB2-수용체 활성화는 교세포-의존성 항염작용을 유도하였다. 활성화된 미세교세포에서 CB2-수용체의 발현이 증가하고, 알쯔하이머병과 다방성경화증, 헌팅턴씨병에서도 발현이 증가하였다.

동물모델에서 CB2-수용체 효능제가 이들 퇴행성 뇌질환의 증상을 감소시키고 병의 진행을 늦추었으며, IL-1과 IL-6, TNF-α, NO와 같은 염증 매개인자를 감소시켰다. 항신경염증작용은 항우울 효과로도 연결된다. 항-신경염증 반응의 예로서 알쯔하이머병에서 CB2의 작동기전을 그림으로 정리하였다.

현재까지 알쯔하이머병의 증상을 완화하기 위하여 승인된 약물이 아세틸콜린 대사 효소 억제제와 NMDA-수용체 길항제로 제한되어 있음을 볼 때 CB2-수용체의 효용성은 매우 고무적이다.

약물남용에 있어서 CB2-수용체는 CB1-수용체와 다른 반응을 매개한다. CB1-수용체 활성화는 보상반응을 강화하는 반면, CB2-수용체의 활성화는 혐오반응을 매개하였다.

CB2-수용체의 활성화는 약물의존 형성의 주 신경회로인 측좌핵에서 중격의지핵으로 투사되는 도파민성 신경에서 도파민 유리를 감소시켰다. CB2-수용체 효능제도 탐닉적 약물 추구반응을 억제하였다.

CB2-수용체 효능제인 JWH133은 코카인-자가 투여반응과 조건장소선호반응을 감소시켰고 측좌핵에서 코카인-유도 도파민 증가도 억제하였다. CB2-수용체 효능제인 JWH133은 니코틴-유도 조건장소선호 반응을 감소시켰고 CB2-수용체 역효능제인 Xie2-64도 용량-의존적으로 니코틴-강화반응과 자가투여를 억제하였다.

그 자가투여 억제반응이 CB2-수용체 부재 생쥐에선 나타나지 않았다. 이는 CB2-수용체를 표적으로 코카인과 흡연 같은 약물의 의존과 중독 증상을 해소할 수 있음을 보여주고 있다. 그러나 CB2-수용체가 말초에 주로 분포하므로 중추 기능의 개선을 위해 CB2-수용체에 작용하는 약물을 사용하는 경우 더 심각한 말초의 부작용이 유발될 수 있다는 점도 고려해야 한다.

▶ 간과 대사에서 CB2-수용체의 역할

CB2-수용체는 간 조직의 분화와 발달에 관여한다. CB2-수용체의 결손은 간에서 지방증(steatosis)을 증가시켰고 섬유화도 증가하였다. 쿠퍼세포와 근섬유모세포에서 CB2-수용체의 활성화는 항염작용과 항섬유화 작용을 매개한다.

CB2-수용체 촉진 쿠퍼세포는 TNF-α와 IL1-β의 유리를 감소시켜 지방생성을 억제한다. CB2-수용체는 간세포 손상에 대한 보호 효과를 매개하는데, 알코올 유도성 간손상 생쥐 모델에서 보호작용을 나타내었다.

CB2-수용체 활성화는 IL-6 의존성 경로를 통하여 간세포 증식을 촉진한다. CB2-수용체가 간세포에는 발현되지 않지만 간암 세포에 발현되며 CB2-수용체 활성화로 암 성장이 감소되었다.

생쥐에서 CB2-수용체 활성화가 식이를 감소시켰고 체중을 줄였으며 비만 관련 염증을 개선하였다. CB2-수용체는 간 염증과 섬유화 치료를 위한 표적으로 기대되고 있다. 사람과 쥐의 췌장 β-세포에서도 CB2-수용체가 확인되었고 당뇨병에서 수용체 발현이 감소하였다.

▶ 면역과 염증 반응에서 CB2-수용체의 역할

CB2 수용체는 염증과 면역 조정 작용에 관여한다. 수용체 활성화는 세포자연사를 유도하고 세포증식을 억제하며 염증매개인자의 유리를 억제하고 항염인자 유리를 증가시키며 조절 T-세포를 유도한다.

수용체 활성화가 면역세포의 증식을 억제하고 싸이토카인과 ROS, NO 등과 같은 염증 매개 인자들의 유리를 감소시킨다. CB2-수용체 활성화는 강한 항염증 반응을 유도한다. CB2-수용체의 결손은 염증반응을 악화시켰고, 수용체 부재 생쥐에서 백혈구 유주와 염증 매개인자 생성, 조직 손상이 증가하였으며 면역반응도 증가하였다.

골다공증 모델에서 CB2-수용체 활성화가 염증반응과 파골세포의 활성을 감소시켰다. 셀리악병(celiac disease) 환자의 십이지장 점막에서 CB2 수용체의 발현이 증가하지만 치료 후에는 정상화되었다.

류마치스성 관절염과 같은 자가면역 질환에서 CB2-수용체의 감소가 보고되었고, 췌장 β-세포에서도 CB2-수용체 활성화가 산화성 스트레스나 염증반응을 억제하여 당뇨병 발생을 억지할 수 있을 것으로 추정된다. CB2 수용체의 활성화는 비만-연계 염증반응도 억제한다.

▶ 코로나바이러스 감염의 치료 표적으로서 CB2-수용체

최근 유행하고 있는 COVID-19의 감염과 관련하여 Rossi 등은 그 치료 표적으로 CB2 수용체를 제시하였다.

COVID-19의 감염 시 급성 염증반응에 따른 싸이토카인 폭풍이 생명을 위협하는 주 요소로 보고되었는데, CB2 수용체의 활성화가 염증반응과 싸이토카인 폭풍을 줄일 수 있다는 가설이다.

그들의 가설에 따르면 위 그림과 같이 CB2 수용체의 선택적 활성화가 COVID-19 감염 환자에서 염증 반응을 줄임으로써 신속 회복을 유도할 수 있다. CB2 수용체의 활성화는 염증촉진 싸이토카인 유리를 감소시키고 M2-형 대식세포로 전환을 촉진하며 중간엽줄기세포(MSC)의 복구 성질을 개선하여 항염작용과 면역 조정 작용을 유도한다.

HU910, HU308와 JWH133 등과 같은 다수의 CB2-수용체 선택적 효능제들이 개발되어 있지만 불행하게도 사람에게 사용할 수 있도록 승인된 물질이 없다. 다만, CB1-과 CB2-수용체에 작용하는 ∆9-tetrahydrocannabinol을 적용해 볼 수 있지만 수용체 친화력은 높지 않다.

또한, 그 근거로 에스트로겐의 역할도 제시하였다. COVID-19의 감염에 여성에 비해 남성이 더 민감한 것으로 보고되고 있는데, 이는 에스트로겐 때문으로 설명하고 있다. COVID-19 외에 SARS-CoV, MERS-CoV와 같은 RNA 바이러스 감염에 남성이 더 취약한 것으로 보고되었다.

여성호르몬이 많은 질병의 저항력 강화에 기여하는 것으로 추정된다. 고농도의 에스트로겐은 면역억제 효과를 나타내고 저농도의 에스트로겐은 면역 촉진활성을 나타낸다. 또한 이 호르몬은 특이증폭요소(specific enhancer elements)와 결합하여 표적유전자의 발현을 조절하는데, 에스트로겐은 CB2-수용체의 발현을 증가시킨다.

에스트로겐에 의한 CB2-수용체의 활성화는 면역반응과 염증 반응을 억제할 수 있다. 이를 통해 에스트로겐은 COVID-19의 감염에 대한 방어효과를 나타낼 수 있는 것으로 추정된다.