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[정재훈칼럼] ‘대마’를 의료와 건강증진 목적으로 활용하기 위한 접근 ②
[정재훈칼럼] ‘대마’를 의료와 건강증진 목적으로 활용하기 위한 접근 ②
  • 팜뉴스
  • 승인 2020.08.04 06:00
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이번 호, 최신 논문 근거해 대마 성분 분류와 생성과정 설명
대마 잎 산업적 활용하는 경우 'THC'가 0.2% 이하 필요
산업적 활용 위해 ‘THC’ 함유량 감소 대마 재배 기술 필요
사진=삼육대학교 약학대학 정재훈교수(의명신경과학연구소 연구소장)
사진=삼육대학교 약학대학 정재훈교수(의명신경과학연구소 연구소장)

2018년 Bonin 등이 ‘Journal of Ethnopharmacology’에 게재한 논문 “Cannabis sativa: A comprehensive ethnopharmacological review of a medicinal plant with a long history”에 따르면 대마는 기원전 5000년 전부터 중국에서 의료용으로 사용되었고, 농업과 의약의 아버지 또는 황제로 불리는 신농(神農, Chen Nung)이 대마를 사용하였다는 기록이 있다.

「신농본초경」에 대마에 관한 기록이 있고, 피로와 류마치즘, 말라리아 등의 치료에 유효하다는 기록도 있다. 3000년전 이집트의 ‘Ebers Papyrus’와 B.C. 400년 Herodotus의 기록, B.C. 60년  Diodorus Siculus의 기록 등에서도 볼 수 있다.

사진설명=황제 ‘신농’과
사진설명=황제 ‘신농’과 "Cannabis sativa"를 의미하는 “마(麻)” [출처: J. Ethnopharmacol. 2018, 227: 301]

 

고대 그리스 의사였던 Pedacius Dioscorides도 통증조절을 위하여 대마를 소개하였고, 로마의 의사였던 Galen은 점심 후 디저트로 대마를 소개하였다. 산업혁명과 식민지화 정책이 대마의 전 세계적 사용을 촉진하였고, 영국 “동인도회사”의 주요 상품이 되었다.

19세기 중반, 다양한 대마 제제들이 유럽 사교클럽의 필수품이 되어, 예술가와 작가들이 오락용으로 사용하였다. 1830년 프랑스 의사 J.J. Moreaurk 정신 질환에 대한 대마의 효과를 발표하였고, 영국 의사 W.B. O’Shaughnessy가 대마의 의약적 성질을 정리함에 따라 진통제와 항염제, 진토제, 항경련제 등으로 광범위하게 사용되었다.
1932년 대마의 주성분으로서 cannabinol의 구조가 규명되었고, 1964년 주요 정신활성 성분인 THC의 구조도 밝혀짐에 따라 성분 규명과 합성 연구가 활성화되었다.

이번 칼럼에선 최신 논문에 근거하여 대마 성분들을 분류하고 그 생성과정을 살펴보았다. 지난 호에서 언급한 바와 같이 지루한 문장들이 연속되지만 대마 정보 정리에 꼭 거쳐야 하는 과정임을 이해해 주시길 기대한다.

표. 대마 성분 [출처: Molecules, 25, 1567(2020), 3]
표. 대마 성분 [출처: Molecules, 25, 1567(2020), 3]

2018년 Boninia 등은 대마(Cannabis satva)의 성분으로 mono-, sesquiterpenes, 당, hydrocarbons, steroids, flavonoids, 질소화합물과 아미노산 등 530여 종의 화합물을 소개하였지만, 2020년 Elain 등의 보고에서 대마의 성분으로 565종이 확인되었다.

그 중에 100여종의 특징적 칸나비노이드(cannabinoid, CB)들이 포함되어 있고, 무게 기준으로 2~5%를 차지한다. CB에는 산성인 Δ9-tetrahydrocannabinolic acid(THCA)와 cannabidiolic acid(CBDA)  cannabinolic acid(CBNA), cannabigerolic acid(CBGA), cannabichromenic acid(CBCA), cannabinodiolic acid(CBNDA)와 중성인 Δ9-tetrahydrocannabinol(Δ9-THC)와 cannabidiol(CBD),  cannabinol(CBN), cannabigerol(CBG), cannabichromene(CBC)가 주를 이룬다.

이들 CB들은 대마의 생장 과정에 생합성되어 cannabinoid acids로 축적되고 탈 탄산화되어 중성화된다. 지방산합성 경로를 거쳐 olivetolic acid가 생성되고 geranyltransferase에 의해 olivetolic acid에C-prenylation이일어나CBGA가된다.
이때, 1-deoxy-D-xylulose-5-phosphate(DOXP)/2C-methyl-D-rythritol-4- phosphate(MEP) 경로를 거쳐 geranyl diphosphate(GPP)가 생성되어 geranyl 제공자(donor)로 작용한다. 이렇게 생성된 CBGA가 전체 CB들의 중심 전구체이다. monoterpene에 광학선택적 산화성 고리화 효소반응이 일어나 CBDA 또는 CBCA, THCA 등이 생성된다.

CBDA 합성효소는 산소의존성이어서 H2O2가 생성되는 반면 CBCA 합성효소는 산소 비의존성이어서 H2O2에 의해 억제된다. THCA 합성효소의 작용으로 생성된 THCA는 모용(trichome)의 특정 공간에 저장된다. 그 주요 합성 경로와 분류군을 아래 그림에서 볼 수 있다. 1 단계에서 CBGA가 형성되고, 2단계에서 CBGA에 서로 다른 합성효소들이 작용하여 THCA와 CBDA, CBCA 등 다양한 CB들이 합성된다.

이는 새로운 CB 유도체 창출의 기초자료로 활용될 수 있을 것이다. 이미 다양한 CB 유도체들이 오락 목적과 의료용으로 합성되어 사용되고 있다. 이 문제는 CB의 약리·독성을 살펴보면서 다시 살펴보고자 한다. THC를 비롯한 식물 유래 CB들은 안정성의 문제로 다루기가 어렵고 생리 활성에 있어서도 단점들이 있다. 이들 문제들을 해소해 줄 수 있는 방안도 이 과정에서 찾을 수 있을 것이다. 

표. CBGA의 합성 경로 [출처: Handbook of cannabis and related pathologies pp 13-23]
표. CBGA의 합성 경로 [출처: Handbook of cannabis and related pathologies pp 13-23]
표. 주요 Phytocannabinoid의 합성 경로 [출처: Handbook of cannabis and related pathologies pp 13-23]
표. 주요 Phytocannabinoid의 합성 경로 [출처: Handbook of cannabis and related pathologies pp 13-23]

호주와 캐나다, 미국에서 사용할 수 있는 대마 씨 산물은 THC가 0.3% 미만 들어 있는 것으로 제한된다. 대마 잎을 활용하는 경우 THC가 0.2% 이하여야 한다. 그러므로 산업적으로 THC의 함유량을 감소시킬 수 있는 대마 재배 기술의 개발이 필요하다.

대마는 Δ9-THC/CBD 함량을 기준으로 세가지 유형으로 분류한다. 제1형(약물형)은 Δ9-THC가 0.5% 이상, CBD가 0.5% 이하 함유되어 Δ9-THC/CBD≫1인 경우이고, 제2형(중간형)은 CBD가 주요 성분이고 Δ9-THC/CBD ≈ 1인 경우이며, 제3형(섬유형 또는 hemp)은 Δ9-THC/CBD≪1인 경우로서 정신활성이 있는 CB를 함유하고 있지 않다. 아래 그림은 대마의 부위별 주요 성분 함유량을 설명하고 있다.

표. 대마의 부위별 주요성분 함유량[출처: Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3067]약어: CBD-cannabidiol; CBG-cannabigerol; THC-Δ9-tetrahydrocannabinol
표. 대마의 부위별 주요성분 함유량[출처: Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3067]약어: CBD-cannabidiol; CBG-cannabigerol; THC-Δ9-tetrahydrocannabinol

Turner가 보고한 바에 따르면 대마에 함유된 phytocannabinoid의 함량 비는 아래 표와 같다. 그 함량은 △9-THC와 CBD, CBG, CBT 순이다. 이러한 연구 결과들에 기초하여 이미 대마 소재 개발의 선두 주자들은 이들 특정 성분들을 일정량 함유하도록 대마 재배 기술을 개발·표준화하여 상품화하고 있다. 이와 관련한 이야기를 다음 호에 이어가고자 한다.

표. 대마에 함유된 cannabinoid의 함량 비교[출처: J. Natural Products. 2017, 43(2): 169–234.]
표. 대마에 함유된 cannabinoid의 함량 비교[출처: J. Natural Products. 2017, 43(2): 169–234.]

 

 


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